全身型幼年特发性关节炎(sJIA)典型临床表现为发热、皮疹、关节痛、多浆膜炎、肝和/或脾大，系幼年特发性关节炎(JIA)的一个亚型，发病率为6.6/100 000～15.0/100 000，但致残率和病死率占JIA的2/3以上。其症状和体征往往不十分典型，因此诊断常较困难。sJIA病因尚不明确，目前认为是一种自身炎症反应综合征，而非经典自身免疫性关节炎。但是经典自身炎症性疾病有明确致病基因及家族史，而sJIA的致病基因目前尚无定论，也无明显家族遗传性，这是二者最大区别。传统治疗包括非甾体类抗炎药、糖皮质激素和改变病情抗风湿药。但病情仍然凶险，易反复，并且易出现致命的并发症，即巨噬细胞活化综合征。现针对sJIA的病因及发病机制、临床表现、诊断、新型生物标志物、鉴别诊断及治疗进展进行阐述。
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目前全身型幼年特发性关节炎(systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA)发病机制与固有免疫异常有关，临床上尚无诊断的金标准，需排外感染、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病以及肿瘤等疾病，其诊断的生物标志物尚无特异性，给临床诊断造成困难。传统治疗药物主要为非甾体类抗炎药、糖皮质激素及环孢素等，疗效不尽如意。新型生物制剂白细胞介素(IL)－6受体拮抗剂托珠单抗在sJIA的治疗中应用日渐广泛，改善了患儿的疗效及预后，但其长期疗效如何仍需研究观察。因此sJIA的早期诊断及治疗往往给临床医师造成了困扰。现将针对sJIA病因及发病机制、临床表现、诊断、鉴别诊断、新型生物标志物以及治疗进展作进行阐述。
sJIA最初由George Frederic Still于1897年提出，以前称系统性幼年类风湿性关节炎、系统性幼年型慢性关节炎或Still′s病。sJIA可见于儿童时期的任何阶段，0～5岁较常见，2岁最为常见。sJIA的临床表现多种多样，有时关节炎症状出现在首发症状之后数周至数月，且全身症状常常会掩盖关节炎症状，导致其早期诊断较困难。尽管sJIA并无特异性的实验室指标，但大多数患儿均有典型的全身炎症标志物升高，异常指标有C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)升高，中性粒细胞增多，血小板增多症，正细胞或小细胞性贫血。sJIA的病因及发病机制目前尚不明确，可能有以下几方面的原因。
关于细胞基因表达水平的研究表明，在sJIA中与单核/巨噬细胞激活有关的分子转录水平提高[1,2,3]。固有免疫细胞如单核细胞和巨噬细胞过度激活被认为是sJIA的病因，其产生多种炎性介质参与sJIA的发病，包括IL－1、IL－6、IL－18和吞噬细胞特异性靶蛋白[4]。在sJIA患者外周血单核细胞中与固有免疫相关基因的转录产物增多。因此，目前sJIA被认为是一种自身炎症反应综合征，而非经典的自身免疫性关节炎。其大多数临床症状系由固有免疫异常导致。
研究发现，sJIA患者中CD8＋T淋巴细胞和NK细胞中颗粒酶B和穿孔素蛋白的表达明显降低。颗粒酶B可介导细胞裂解作用，从而减少抗原刺激，介导靶细胞的凋亡和下调免疫反应。穿孔素对该负性调节通路的维持非常重要，其减少或缺乏将导致抗原递呈细胞持续性过度激活及失控的细胞因子风暴，包括干扰素γ(IFN－γ)、IL－6、IL－10、IL－12、IL－16、IL－18和可溶性IL－2R(CD25)。另一方面，细胞因子风暴可进一步导致巨噬细胞的异常活化。与家族性噬血细胞综合征(FHLH)类似，IL－1/TLR信号通路异常和细胞毒功能缺陷在MAS的发展中非常重要。最近的研究发现，与FHLH具有基因多态性的sJIA患者发生MAS的风险更高。然而，部分NK细胞功能障碍的sJIA患者并不发展为MAS，可能细胞毒功能障碍对于sJIA并MAS也是非特异性的[5]。
sJIA对感染性病原体具有遗传易感性，一旦感染将导致免疫系统的过度激活。目前已有许多相关基因被报道。sJIA的全基因组研究发现，遗传危险因素均存在于人类白细胞抗原(HLA)－Ⅱ位点上[6,7]。也有研究报道，编码肿瘤坏死因子α(TNF－α)、IL－1、IL－6和IL－10的基因与sJIA有关[8,9,10,11,12]。在FHLH的发病机制研究中，已明确有5个致病基因及4个相关基因，分别是PRF1基因、MUNC13D基因、STX11基因、STXB2基因、Unknown基因、RAB27A基因、SH2D1A基因、XIAP基因及LYST基因[13]。研究证实在MAS中存在上述基因的杂合突变或某种单核苷酸多态性，使得这类患儿具有易感性，在遇到强烈的诱发因素后通过与FHLH类似的机制而发病。Ala91Val 基因是常见的导致穿孔素功能缺陷的突变基因，sJIA并发MAS的患者Ala91Val突变率(20.0%)明显高于未并发MAS的患者(9.8%)[14]。此外，存在TLR信号关键基因(IRF)多态性的sJIA患者，其发生MAS的风险将增加4倍以上。
sJIA以弛张高热、皮疹和关节炎为主要临床特征，常伴乏力、肝脾淋巴结大、浆膜炎及心、肝、肺、肾等多脏器受累。其中发热和关节炎是主要临床表现，关节症状多以下肢关节为主，膝关节受累最为常见。皮疹为非固定的一过性红斑，可见于身体任何部位，但以胸部和四肢近端多见，常与热同行，热退后皮疹消退。实验室检查无特异性指标，ESR、CRP、血小板(PLT)、白细胞计数(WBC)、中性粒细胞比例、铁蛋白等升高，可见血红蛋白降低。行B超检查可发现肝脾大、淋巴结大或浆膜腔积液。MAS常继发于sJIA，是一种严重的有潜在生命危险的并发症，其临床表现主要为发热、肝脾淋巴结大、全血细胞减少、肝功能急剧恶化、凝血功能异常及中枢神经系统症状，严重者可发生多脏器功能衰竭。实验室检查有ESR急剧下降、铁蛋白增高，转氨酶增高，血脂增高，清蛋白及纤维蛋白原(FIB)降低等，骨髓涂片可见噬血细胞，即吞噬造血细胞的异常分化的巨噬细胞，可见于超过50%的MAS病例。
sJIA的诊断至今仍沿用2001年加拿大埃德蒙顿国际风湿病学联盟制定的sJIA诊断分类标准：16岁以前起病，1个或1个以上的关节炎，同时或之前发热至少2周以上，其中连续每天弛张发热时间至少超过3 d，以下伴随症状至少有1项：(1)短暂的、非固定的红斑样皮疹；(2)全身淋巴结大；(3)肝脾大；(4)浆膜炎。尚需除外以下情况：(1)银屑病患者或一级亲属有银屑病病史；(2)>6岁、HLA－B27阳性的男性关节炎患者；(3)患强直性脊柱炎、附着点炎症相关的关节炎、伴炎症性肠病的骶髂关节炎、瑞特综合征或急性前葡萄膜炎，或一级亲属中有上述疾病之一；(4)至少2次类风湿因子IgM阳性，2次间隔至少3个月。
Davi等[15]进行了一项大型回顾性队列研究，得出MAS的PRINTO诊断标准：有(或怀疑)sJIA的患者存在：(1)发热和铁蛋白>684 μg/L；(2)以下4条符合任意2条：①PLT计数≤181 × 109/L ；②天冬氨酸氨基转移酶(AST)>48 U/L；③TG> 1 560 mg/L；④FIB≤3 600 mg/L。但该诊断标准尚需前瞻性研究来验证。在临床表现上，MAS常与活动期sJIA难以区分，因此，二者的鉴别实验室指标较临床表现更精确。Kostik等[16]创立了早期识别sJIA并发MAS的初步诊断指南，其中提到有8大实验室指标可作为MAS早期识别的最佳标准：(1)WBC≤9.9×109/L；(2)PLT计数≤211×109/L；(3)AST>59.7 U/L；(4)乳酸脱氢酶(LDH)>822 U/L；(5)清蛋白(ALB)<29 g/L；(6)铁蛋白>400 μg/L；(7)FIB≤1.8 g/L；(8)蛋白尿。
尽管以上实验室指标有助于MAS的早期识别，事实上，在疾病初期，MAS很难预测及诊断，生物标志物的发现有助于MAS的早期诊断、早期干预和改善预后，同时也可作为判断疗效的指标。有研究通过检索文献选择可用于诊断及判断预后的生物标志物，以评估其临床价值。结果显示，有51种生物标志物可用于MAS的诊断，33种可用于判断MAS的预后，16种既可用于诊断也可用于判断MAS的预后，分别是ACPA、增殖诱导配体(APRIL)、B细胞活化因子(BAFF)、软骨寡聚基质蛋白(COMP)、卵泡抑素样蛋白1(FSTL－1)、血红素氧合酶－1(HO－1)、IFN－γ、IL－10、IL－18、IL－18结合蛋白(IL－18BP)、IL－6、S100A12、S100A8/A9，SAA，可溶性ST2/IL－1受体1(SST2)和甲状腺素转运蛋白(TTR)。他们对生物标志物进行评分，发现没有任何一种标志物可达到最高分(5分)，得分最高(4分)的标志物有HO－1、IL－6、IL－12、IL－18，骨保护素(OPG)、S100A12和S100A8/A9(n＝7)[17]。
另外，Bleesing等[18]发现，MAS患者血清sIL－2αR(或sCD25)和sCD163水平明显高于未经治疗的初发sJIA患者，此外还发现sCD25和sCD163与疾病的活动性相关，提示sIL－2αR和sCD163可能成为早期诊断MAS的标志物，并可监测疾病活动度和对治疗的反应。sCD163只表达于单核巨噬细胞系统，在MAS研究中噬血巨噬细胞表型特征已经成为热点问题，活化巨噬细胞包括2型：M1型和M2型，M1型巨噬细胞可由细菌或其产物脂多糖和IFN－γ等诱导产生；M2型巨噬细胞由辅助性T淋巴细胞(Th)2型细胞因子诱导产生。M1型巨噬细胞有较强的抗原呈递能力，可直接吞噬和杀伤病原微生物和肿瘤细胞，分泌促炎性细胞因子和趋化因子参与正向免疫应答发挥免疫监视功能；而M2型巨噬细胞则表现较低的抗原呈递能力，分泌抑制性细胞因子下调免疫应答，减少促炎细胞因子分泌，同时增加清道夫受体的表达，参与终止炎症，M2巨噬细胞本身特点导致病原体和肿瘤的免疫逃逸。在MAS中噬血巨噬细胞显示出许多M2型巨噬细胞的特点，其中包括表达CD163 清道夫受体。Shimizu等[19]发现，尽管托珠单抗(IL－6受体拮抗剂)可以缓解MAS和活动期sJIA临床症状，但患者体内IL－6、IL－18水平仍不断升高。此外，无论患者是否接受托珠单抗治疗，IL－6、IL－18及其他炎症指标随着疾病进展仍不断升高。这表明对这些细胞因子水平监测可能在出现明显临床症状前疾病早期阶段才有意义。另外，血清IL－18>47 750 ng/L有助于MAS的诊断(敏感性为86.7%，特异性为70.5%)，而IL－6水平在MAS和未并发MAS的活动期sJIA中无明显差别。Kounami等[20]发现，sJIA并发MAS时血清及尿液中β2－微球蛋白明显升高，同时血清β2－微球蛋白和sIL－2受体也有升高，因此尿β2－微球蛋白水平增高可能也是一个早期诊断MAS的敏感指标。
MAS临床表现为发热、肝脾淋巴结增大、全血细胞减少、肝功能损害、凝血功能异常等。常与脓毒症、活动期sJIA难以鉴别。Davi等[15]一项大型回顾性队列研究，选择362例MAS患者，345例脓毒症患者和404例未合并MAS的活动期sJIA患者，对HLH－2004诊断指南在鉴别MAS、活动期sJIA和脓毒症方面进行比较。结果显示，该诊断指南鉴别MAS与活动期sJIA的敏感性为86%，特异性为86%(κ＝0.71)，与脓毒症鉴别敏感性为86%，特异性为95%(通过增加铁蛋白≥500 μg/L这一项参数，κ＝0.76)。
Ravelli等[21,22]建立了鉴别MAS与活动性sJIA的诊断标准：(1)实验室指标：①PLT计数≤262×109/L；②AST>59 U/L；③WBC≤4×109/L；④FIB≤2.5 g/L。(2)临床表现：①中枢神经系统功能障碍(烦躁、定向障碍、嗜睡、头痛、抽搐、昏迷)；②出血(紫癜、瘀伤、黏膜出血)；③肝大(超过肋下3 cm)。(3)病理学特点：在骨髓中发现噬血现象。但是该标准是基于对MAS和sJIA临床特征分析总结得出，尚需进一步临床大规模前瞻性试验来证实。
单用非甾体类抗炎药(NSAIDs)一般难以控制sJIA全身症状，常需合并应用糖皮质激素(GCs)及环孢素等，往往GCs的减量困难，不良反应较大，部分患者出现治疗反应不佳的问题。而且传统改变病情的抗风湿药(DMARDs)，如柳氮磺胺嘧啶和甲氨蝶呤有诱发MAS的可能，因此，部分患儿需要加用生物制剂来缓解病情。
阿那白滞素为IL－1受体拮抗剂。Marvillet等[23]研究表明，阿那白滞素治疗sJIA完全缓解率达70%，可有效缓解sJIA的各项活动性指标，如发热、皮疹及ESR、CRP、外周血WBC计数异常等。Pascual等[24]开放性研究发现，9例sJIA患者行阿那白滞素治疗1周后，7例发热缓解，8例关节炎症状改善，实验室指标(WBC计数升高、贫血、血小板增多等)均有改善[24]。Zeft等[25]回顾性研究显示，阿那白滞素成功治疗33例sJIA患者，降低了激素依赖性，迅速改善贫血和血小板减少。最近一项随机双盲安慰剂对照试验表明，与安慰剂相比，阿那白滞素对经GCs、甲氨蝶呤和依那西普治疗后仍有疾病活动的sJIA患者有明显疗效[26]。
托珠单抗为IL－6受体拮抗剂。日本研究[27]选择11例超剂量常规治疗方案无效难治性sJIA患者，年龄为2～19岁，最初均接受托珠单抗2 mg/kg，当超过5 d后，如果CRP水平未下降到<15 mg/L，则剂量增加2倍(即8 mg/kg)，每2周给药1次，共3次。结果显示，在接受第1次托珠单抗治疗(2 mg/kg)后，63.6%的患者达到美国风湿病学会儿科50标准(ACRPed50)缓解，其中1例接受3次托珠单抗治疗(2 mg/kg)后达到ACRPed70缓解；在托珠单抗治疗(4 mg/kg)的8例患者中，7例 (87.5%)达到ACRPed50缓解，4例 (50%) 达到ACRPed70缓解；3例接受托珠单抗治疗(8 mg/kg)治疗患者均达到ACRPed70缓解。这项研究结果表明，8 mg/kg托珠单抗能较好地控制sJIA疾病活动性。该研究也证实托珠单抗安全性和耐受性良好，期间无病例退出研究，也无死亡病例。不良事件：上呼吸道感染(2例，18.2%)、肢端脓疱(3例，27.2%)、湿疹(1例，9.1%)，所有实验室指标异常改变均轻微，并未出现严重异常指标需紧急处理。英国一项研究[28]纳入18例sJIA患者，尽管都接受了0.2 mg/(kg·d)泼尼松龙治疗，但疾病仍处于活动期且超过3个月。随机分组并且随机接受不同剂量托珠单抗：2 mg/kg，4 mg/kg，或8 mg/kg，3例因违反协议退出研究，所以只对剩下的15例进行了有效性和安全性分析。所有患者在托珠单抗输注48 h后进行临床症状和实验室指标评估。研究发现，4 mg/ kg组和8 mg/kg组较2 mg/kg组改善病情更持久，期间无患者因不良事件退出研究，大多数不良事件症状轻微。基于以上2个Ⅱ 期临床试验的成功，在日本进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验[29]，这项研究包括3个治疗阶段，即6周的开放阶段，12周的双盲阶段和一个开放扩展阶段。该研究纳入了56例泼尼松龙治疗无效[>0.2 mg/(kg·d)，至少治疗3个月]的sJIA患者，在最初为期6周的开放阶段，予托珠单抗8 mg/kg，每2周1次，共3次，患者如实现了ACRPed30，并且CRP<5 mg/L，研究则进入双盲阶段：他们将被随机分为托珠单抗组(8 mg/kg，每2周1次)和安慰剂组。此后，有超过48周的开放阶段来评估其长期有效性和安全性。结果显示，在最初6周的开放阶段，达到ACRPed30、50、70的比例分别为91%、86%、68%。再次表明托珠单抗具有强大、快速的治疗效果。在双盲阶段，托珠单抗组较安慰剂组达到ACRPed30的比例更高(80%和17%，P<0.000 1)。此外，在第48周时，托珠单抗组达到ACRPed30、50、70的比例分别为98%、94%、90%。并且，在50个病例中，48例(96%)在第48周后仍然在接受托珠单抗治疗，这种良好的续用率表明托珠单抗具有良好的安全性和有效性。在6周的开放阶段，2例患者因不良事件退出研究，1例因为过敏反应，1例因为胃肠出血，后者曾有慢性腹泻史和直肠出血史。ACRPed30、50、70在第48周(n＝78)时分别达到了94%、88%、81%；在第96周(n＝58)时分别达到了100%、98%、93%；在第144周(n＝41)时分别达到了100%、100%、90%，故可见托珠单抗的长期有效性。
依那西普为TNF抑制剂，其对多关节型JIA具有良好的疗效，但对sJIA的疗效并不理想。因此，较少用于sJIA的治疗。
IFN－γ同时具有致炎作用和抗炎作用，一方面其可以诱导巨噬细胞活化和Th1细胞分化，从而使免疫系统过度激活；另一方面，其可以抑制T淋巴细胞增殖和诱导细胞凋亡，有助于限制对慢性炎症的过度免疫。NK细胞是IFN－γ的重要来源，尤其是在IL－12和IL－18刺激时。此外，研究发现NK细胞在IFN－γ基因敲除小鼠模型中是缺乏的，故IFN－γ也可增强NK细胞活性[30,31]。值得注意的是，IFN－γ是IL－18结合蛋白最有效的诱导剂，可以显著地抑制IL－18，故可以对炎性反应进行负向条件，从而也影响NK细胞的活性。
对于sJIA，IFN相关治疗尚不推荐。但有2个独立研究小组证明了用IFN治疗sJIA有效，且不良反应轻微[32,33]。
MAS的治疗目的是通过免疫抑制剂、免疫调节剂和/或细胞毒药物遏制过度炎性反应，阻断炎症级联反应。目前对MAS治疗尚无公认的指南，大剂量GCs是有效的一线治疗药物。有报道34例MAS在接受单一GCs治疗后达到完全缓解，缓解率高达68%[34,35]。激素静脉冲击治疗常用于严重的MAS病例。地塞米松对大剂量甲泼尼松龙抵抗的MAS有效[36]。环孢素可以挽救对激素抵抗的严重MAS病例[37]。依托泊苷对激素和环孢素抵抗的MAS病例可以达到快速诱导，并且在这些病例中，无严重不良事件发生[38,39,40]。抗胸腺球蛋白(ATG)是一种兔源抗胸腺细胞多克隆抗体，主要通过补体依赖的细胞溶解作用耗竭T淋巴细胞及少量单核细胞，可作为依托泊苷的替代用药。Coca等[41]报道2例MAS患儿，在常规应用激素、环孢素后出现不良反应并且治疗无效，他们在应用ATG后取得显著疗效，铁蛋白、CD163和sIL－2水平明显下降。静脉用丙种球蛋白(IVIG)可结合吞噬细胞的Fc受体，使其不被激活，减少机体组织和细胞的破坏，并下调Th细胞活性，目前其对MAS的疗效报道不一。有报道称，14例MAS接受了IVIG治疗，其中4例IVIG作为初始单药治疗，无一例单一用药达到缓解[42]。
生物制剂越来越多地用于MAS治疗，但抗TNF－α单克隆抗体治疗效果并不理想。许多研究表明阿那白滞素对MAS治疗可能有效。Miettunen等[39]报道12例MAS，其中8例激素、IVIG和环孢素治疗效果欠佳患者在加用阿那白滞素治疗后，实验室指标和临床症状均达到了缓解，未出现明显的不良反应。对于IL－1拮抗剂是否可作为MAS的常规治疗目前尚不明确，需要进一步的大样本研究。对于托珠单抗治疗MAS疗效也尚不明确，Watanabe等[43]报道1例71岁Still病患者，经大剂量甲泼尼龙治疗后仍进展MAS，在接受托珠单抗治疗后，其发热缓解，血清铁蛋白和CRP水平明显下降。但是大多数观点认为，尽管托珠单抗常用于治疗sJIA，并不推荐用于并发MAS的sJIA。总的来说，传统治疗方案(激素、环孢素、依托泊苷等)可用于MAS治疗；IVIG和抗TNF－α单克隆抗体治疗MAS的证据不足；IL－1阻断疗法与阿那白滞素已经越来越多地应用于MAS，并且有望成为MAS的常规治疗。
目前sJIA相关致病因素复杂，发病机制仍然不明确。随着sJIA病因、发病机制研究深入，sJIA的诊治技术有了一定提高。但由于sJIA特异性分子生物标志物缺乏，涉及相关基因较多，分子表型诊断确立较为困难，部分患儿仍不能及时得到较为满意的诊断，精准的诊断方法仍需进一步加强研究。生物制剂的应用已显示其临床的有效性，但是远期安全性及有效性仍需关注。
