胆道闭锁是新生儿梗阻性黄疸的主要原因之一，为小儿最常见的严重肝胆外科疾病^[1,2]，目前首选的治疗方式是Kasai肝门空肠吻合术^[3]，但60%的儿童在20岁之前仍需要进行肝移植^[4]。2003年Nio等^[5]发表了胆道闭锁术后5年和10年生存率分别为75.3%和66.7%；加拿大统计胆道闭锁术后4年自体肝生存率为39%^[6]。近年越来越多的胆道闭锁患儿经Kasai手术后获得了长期自体肝生存，而术后生存率的提高与胆道闭锁术后远期并发症的预防和治疗有一定的关系。影响患儿长期生存率和生活质量的主要原因是术后各种并发症，特别是肝硬化、门静脉高压、胆汁分泌异常和营养发育障碍。为进一步研究胆道闭锁术后长期生存的并发症，现对这类问题的诊治现状和进展进行综述，以便更好地进行胆道闭锁术后管理。

胆管炎是Kasai术后最常见的严重并发症^[7]，发病率为30%～60%，多数发生于术后1年内^[8]，胆管炎的反复发作将会降低患儿的生存率^[7]，Chung等^[9]在文献中也证实，胆管炎的反复发作是引起术后3年内患儿死亡的独立危险因素。文献资料报道频发胆管炎与偶发胆管炎的2年自体肝生存率分别为19.4%和57.1%(P＝0.002)^[10]。亦有文献证实仍有相当数量的胆道闭锁成年患者胆管炎反复发作^[11]。

胆管炎反复发作将影响胆汁引流，引起胆汁淤积、胆管硬化，细菌侵入和炎性反应可进一步加剧肝脏的纤维病变和损伤，导致进行性肝硬化、门静脉高压、消化道出血和持续性脓毒血症等一系列并发症，是影响患儿近期和远期预后的重要因素，最终需要接受肝移植甚至死亡。因此，早期诊断和防治胆管炎是胆道闭锁治疗过程中至关重要的环节^[12]。

尽管Kasai术后胆管炎发生的确切机制尚未明确，但早期诊断将有助于及时采取积极的防治措施，Kasai术后胆管炎诊断标准为：(1)不明原因的发热(肛温>38 ℃)，黄疸加深或退而复现，大便颜色变浅；(2)血清胆红素升高，血常规白细胞(WBC)增多，丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)等肝功能异常；(3)血培养阳性；(4)其他辅助手段，如B超检查、肝脏活检等。其中以临床症状和血清胆红素升高多见，其他多项指标有助于证实诊断。

预防性使用抗生素广泛应用于术后胆管炎的预防，至今尚无统一的用药标准。2012年de Vries等^[13]指出预防性使用抗生素并未降低胆管炎的发生率，但与4年内自体肝生存率呈正相关。也有研究指出预防性抗生素会影响肝功能^[14]。有学者对抗生素在预防胆管炎方面的有效性进行Meta分析，共有4篇文献符合纳入标准，来自3个国家的319例患儿，3项研究证实Kasai术后预防性抗生素有效，1项研究持反对意见。目前关于预防性抗生素的使用研究非常少，需要进行更多的前瞻性研究。辅助性的使用类固醇药物可提高短期的胆汁清除率(<1年)，以此降低胆管炎发作，但与长期的胆汁清除率(>2年)和自体肝生存率无关^[15]。除此以外，还有研究发现在Kasai术后预防性应用益生菌有助于减少胆管炎的发生，其确切效果有待进一步总结^[16]。

对于Kasai术后发生胆管炎的患儿，包括那些高度怀疑的病例，均应该采取积极的治疗方案，阻止疾病进一步恶化。治疗包括抗生素联合应用的规范治疗，但随着使用时间的延长，细菌的耐药性逐渐产生，成为抗生素治疗的一大难题。研究提示，亚胺培南西司他丁钠可有效治疗术后胆管炎，其抗菌谱广，且不易产生耐药性，是针对胆道感染强有力的抗菌药物^[17]。在国外，对于出生后诊断为胆道闭锁的患儿，须及时向家长宣教疾病知识，以使家长提前做好经济和心理上的准备^[18]。而我国的国情更需向家长仔细反复的交代，胆道闭锁术后胆管炎应该以2014年4月提出的《中国大陆地区胆道闭锁诊断及治疗(专家共识) 》解读为基础，规范化治疗，对提高胆道闭锁生存率有重要意义^[19]。

胆道闭锁术后肝内胆管囊肿的发生率为18%～25%^[20]，是反复引起胆管炎的原因，会增加病死率。Watanabe等^[21]报道54例患儿中有12例发生肝内胆管囊肿(22%)，平均诊断年龄16.9个月(6～90个月)，距离Kasai术后的中位时间为14.6个月(2～87个月)，作者根据B超及CT的结果将肝内胆管囊肿按囊肿的数目[单个或多个(n>2)]和形状[简单(椭圆形或圆形)或复杂(树枝状或玫瑰状)]分类，建议无胆管炎发作的肝内胆管囊肿不需要治疗，有胆管炎发作的单纯胆管囊肿可通过抗生素和/或经皮肝穿刺胆道引流(PTCD)来控制，多发复杂胆管囊肿具有不良预后，需要尽快地进行肝移植。中国台北市统计了1992年至2000年154例胆道闭锁患儿，术后肝内胆管囊肿发病率为25.3%，多发囊肿占10.4%，多发病例中93.8%曾有胆管炎病史^[22]。Tsuchida等^[23]报道多发囊肿的患者一旦囊肿发展，预后将极差。多发囊肿诊断到死亡的平均时间为3.75个月。Yamanaka等^[24]报道1例Kasai术后肝内多发囊肿，通过肝局部切除术，治愈了持续性胆管炎，术后随访1年未再出现胆管炎，肝功能参数均正常。这也不失为一种治疗方案。但现在仍未有大数据来支持这种方法是否有效。

长期肝硬化导致门静脉高压被认为是影响胆道闭锁术后患儿长期存活的主要原因，表现为脾功能亢进或各种类型静脉曲张、术后消化道出血。静脉曲张和静脉曲张出血的发病率为17%和9%^[25]。静脉曲张最常见的部位是食管、胃、Roux环吻合的空肠部位和直肠。门静脉高压、进行性肝衰竭和/或持续性黄疸提示需要肝移植。然而，在肝移植之前可能需要先治疗食管静脉曲张，建议使用内窥镜静脉曲张硬化疗法或结扎术^[26]。门静脉高压另一类并发症是脾功能亢进及三系降低。血小板降低是脾功能亢进和静脉出血的危险因素。

脾切除术和脾动脉栓塞术可用于纠正血小板减少症，减少出血发作次数^[27]。目前更推荐使用部分脾动脉栓塞术(PSE)治疗。Jung等^[28]认为PSE较脾切除术，面临术后脓毒症和腹内黏连的风险更低一筹，PSE治疗的长期疗效为70%。普遍认为门静脉高压的患儿每6个月随访1次胃镜是必需的^[29]。

肝性骨营养不良是常见并发症，然而，胆道闭锁患儿的骨矿物质状况很少被调查。胆道闭锁儿童在肝移植前骨折患病率为8%～35%^[11]。上肢是最常见的骨折部位。中国台湾收集了29例胆道闭锁患儿，测定腰椎和双侧股骨颈的骨矿物质密度(bone mineral density，BMD)和生化参数，发现大多数患儿(69%，20/29例)存在骨质减少或骨质疏松。T辅助细胞1细胞因子、白细胞介素(IL)-4与右股骨颈BMD呈负相关，他们认为慢性炎症与IL-4表达增加可能是胆道闭锁患儿骨骼健康受损的重要因素^[30]。美国科罗拉多大学研究结果表明，胆道闭锁术后患儿生活健康质量均低于同龄健康儿，他们胆管炎和骨折发生率为17.0%和5.5%。因此，胆道闭锁术后随访肝功能及骨折的预防相当重要。胆道闭锁患儿骨折的风险增加，可能由多种病因引起，如维生素D缺乏、脂溶性维生素的吸收不良、日照减少及肝羟化酶缺乏、围手术期皮质类固醇的使用也可能增加骨折的发生率。136例胆道闭锁术后患儿随访中15%发生骨折，其中前臂骨折最常见。进一步大数据的前瞻性研究是必要的，如何预防胆道闭锁患儿骨营养不良也需要深入研究^[11]。Högler等^[31]报道指出定期检查血清维生素D、钙和甲状旁腺激素水平是必需的，预防性使用维生素D补充剂如维生素D₃或胆钙化醇，维持25-羟维生素D>20 μg/L(50 nmol/L)可以减少骨折的发生。

由于胆道闭锁会导致维生素K吸收障碍，从而影响部分凝血因子的合成，因此，在临床工作中会有胆道闭锁同时伴晚发性维生素K缺乏性颅内出血的可能。魏中南等^[32]报道天津市儿童医院神经外科于2000年1月至2013年12月诊疗的6例因胆道闭锁导致晚发性维生素K缺乏性颅内出血患儿的临床资料，他们建议小儿神经外科医师应对胆道闭锁导致的维生素K吸收不足引发的颅内出血有充分的认识，进行早期诊断，避免延误胆道闭锁治疗。Favere和Vandenplas等^[33]报道1例28 d患儿因胆道闭锁导致维生素K缺乏性出血倾向，了解病史和彻底的体格检查对于这类疾病早期诊断和干预是决定性的。

胆道闭锁术后肝脏肿瘤，如肝母细胞瘤、肝细胞癌、胆管癌并不常见。胆道闭锁术后肝脏局灶性结节增生、肝细胞癌和与肝母细胞瘤的发生率分别为4.8%、0.7%和0.4%。但无论是在儿童期还是在成年期均可发，建议随访甲胎蛋白和定期超声检查有利于早期发现肿瘤^[34]。

1990年至2008年英国伦敦大学国王医学院387例胆道闭锁中，有3例肝母细胞瘤曾在本中心进行Kasai术，其Kasai术的中位手术年龄68 d，发现肿瘤的年龄中位数为2.1岁(1.8～4.9岁)；另外2例未在此中心接受Kasai手术的患儿，发现肝母细胞瘤年龄为1.1岁和17.75岁。所有5例儿童均接受了成功的肝移植，手术中位年龄为2.1岁。据此经验表明，所有胆道闭锁自体肝生存儿童应被视为具有发生肝母细胞瘤的潜力，术后随访血清甲胎蛋白水平和超声有助于筛查，及时肝移植和化疗有良好的预后。在超声检查中检测到的任何新的病灶均应及时进行进一步放射学检查，包括增强CT，主要用于评估其动脉化程度，这被认为是鉴别其良性和恶性的关键点之一。2013年韩国首尔医学院，在157例接受过胆道闭锁治疗的18岁以下儿童中，统计新发肝脏肿瘤患儿，发现3例男性和10例女性患儿(平均年龄3.9岁，8%)患有肝肿瘤，10例(77%)为良性，3例(23%)为恶性，良性肝肿瘤中局灶性结节性增生最常见，其次为再生结节和腺瘤，恶性肿瘤包括肝细胞癌和胆管癌^[35]。对于怀疑肝恶性病变的患儿应尽早进行肝脏活检达到早期发现^[36]。

肺动脉高压是胆道闭锁的一种罕见但危及生命的并发症^[37]。这种并发症的患病率可能因筛查模式的差异而不同，在使用对比超声心动图的研究中，Yonemura等^[38]发现，超过50%的胆道闭锁患儿有肝肺综合征的迹象。这种并发症可能是早期移植的指征。有学者总结7例门静脉高压发展成为肺动脉高压，其中3例为胆道闭锁术后，得出结论为：由于肺动脉高压症状容易被忽视，如果胆道闭锁术后门静脉高压的患儿发现新的心脏杂音、呼吸困难、晕厥或正在进行肝移植术前评估时，都需要评估是否肺动脉高压。心电图和胸部X线并不敏感，超声心动图和心脏病学评估是诊断的关键。肝肺综合征，在长期随访的胆道闭锁患儿中，是早期肝移植的指针，即使是肝功能良好的病例。有共识指出，轻到中度的肺动脉高压不是肝移植的禁忌证，但重度肺动脉高压，肺动脉压>40 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，是禁忌证，肺动脉高压总是在几个月内进展快速，且悄无声息，所以术前及术后仔细积极的评估是必要的，提防在等待手术的过程中，由轻中度发展成为重度。虽然肝移植可以治疗这种并发症，但在成功的肝移植后仍可能发生肺动脉高压^[39]。

健康相关生活质量评估(HRQoL)为慢性病儿童提供长期全面护理的一个重要参考指标，使我们能够全面了解健康状况^[39]。心理社会问题越来越多地被认为是慢性儿科疾病包括胆道闭锁的"隐性病态"。胆道闭锁患儿的心理社会问题研究很少。Sundaram等^[40]研究221例胆道闭锁患儿，HRQoL明显低于健康儿童(P<0.001)，特别是在情绪和心理社会功能；胆道闭锁Kasai术后和肝移植患儿HRQoL比较差异无统计学意义。婴幼儿在运动及语言方面的发展会有轻微的延缓，最大的区别体现在认知和学习能力上，但目前尚无量化的研究关于胆道闭锁患儿神经发育的测试来支持这个观点。

胆道闭锁患儿的神经认知功能也可能受到影响，并且与疾病和营养不良的严重程度和持续时间成正比。在一项美国51例儿童研究中，10～15岁的神经认知功能显著不足，26%具有学习障碍，近40%具有特殊教育需求^[41]。一些研究表明，尽管医学健康状况良好，胆管闭锁患儿的健康状况与生活质量显著相关，在这些研究中，大约一半的受试者自我认为生活质量下降，特别是年龄在5～12岁的青少年和年轻人中社会功能较差。相比之下，另一项研究发现，与健康对照相比，胆道闭锁的成年患儿与健康人具有完全相同的健康状况和生活质量水平。这一领域的研究相对较新，需要更多的统计来确定需要特定干预措施的患儿，并阐明肝移植对心理社会问题的影响^[42]

55个机构调查2 126例胆道闭锁女性患者，其中1 246例(58.6%)女童接受了Kasai手术，有23例已婚，这23例女性患者月经初潮的年龄为11～15岁，14例(60.9%)有规律月经，7例(30.4%)月经不调；16例患者分娩、怀孕前，12例(75.0%)患者健康，4例存在胆管炎和门静脉高压，这16例妇女分娩23次，9例分娩1次，7例分娩2次，2例因食管静脉曲张和严重的特异性皮炎堕胎。怀孕期间其他问题是胎盘早剥，胎儿窘迫导致的剖宫产及肝功能恶化导致肝移植。分娩后的问题包括6例(37.5%)肝功能恶化，4例(25.0%)胆管炎发作。16例(18.8%)中只有3例无任何问题。她们生下的婴儿无任何问题。即使胆道闭锁患者良好的术后恢复，在怀孕过程中也有意想不到的并发症发生^[43]。Sasaki等^[44]研究也支持同样观点，55例胆道闭锁患者存活16年以上无肝脏移植，9例经历了怀孕和分娩，6例患儿出现一些并发症，如胆管炎和门静脉高压。他们认为怀孕不是胆道闭锁患者术后的禁忌证，但在怀孕过程中必须密切观察病情变化。未来的任务应当包括建立适当的管理方式，如胆道闭锁怀孕和分娩风险的评估流程。但目前关于男性胆道闭锁患儿生育能力的研究极少。

近年越来越多的胆道闭锁患儿可以与存活到成年期，对于这些患儿，应将他们的护理从儿科转移到成人服务，以便终身追踪。这一领域的重要性在近几年越来越被认可^[45]。然而，目前尚无关于这一转型时机的标准，关于治疗这种慢性肝病青少年时期的过渡计划尚待公布。进一步的研究是必要的，以确保这些患儿有最佳的过渡到成人保健系统。

总之，随着外科技术的进展，让一些Kasai手术后的幸运患儿可以不接受肝移植生活到青春期及成年，但胆道闭锁术后长期的管理是一个艰巨的任务，解决好术后并发症问题，是提高自体肝生存率的关键所在，必须引起广泛重视，建议在国内开展多中心、大数据临床病例统计分析，制定出关于这些患儿从儿童到成年过渡期，如何保护肝功能，延缓肝硬化的诊疗常规，同时建立预防和治疗的流程，是今后需要重视和努力的方向。