版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
自第一代质子泵抑制剂(PPI)上市以来，经过多年的临床实践，PPI已成为大多数酸相关性疾病预防和治疗的首选用药。相对其他抑酸药物[1]，PPI具有疗效佳、不良反应轻、患者长期应用耐受性好、安全性较好等特点。PPI主要是通过肝药酶细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)代谢，与其他通过相同途径代谢的药物合用时会产生药酶竞争性作用，导致药效和不良反应的增强或降低。随着分子生物学、人类基因学和分子药理学的飞速发展，人们逐渐发现PPI在药代动力学方面高度依赖肝脏CYP同工酶系统(主要为CYP2C19和CYP3A4)，并主要受CYP2C19基因多态性的影响。本文将围绕CYP2C19基因多态性对PPI在内科治疗中药物代谢及相互作用的影响进行叙述。
CYP2C19是1993年Wrighton等从人类肝脏中分离出的一种酶，主要分布在肝脏中，在十二指肠也有少量表达。目前发现的CYP2C19突变基因型有14种，其中野生型CYP2C19*1具有催化活性，其余突变型均催化活性或者具有超强催化活性；突变型CYP2C19*2和CYP2C19*3在亚洲发生频率较高，与药物代谢关系最为密切，CYP2C19*17在亚种人群中较为少见[2]。CYP2C19突变基因介导的代谢表型包括：超强代谢型(UM)，即CYP2C19*17，其编码的蛋白表现为酶的活性增强，使底物代谢加速，可能需要加大剂量才能达到治疗效果，其在白种人中突变率较高(约20%)，在黄种人突变率较低(韩国0.3%、日本1%、中国4%)[3]；强代谢型(EM)，即纯合子野生型CYP2C19*1/*1，编码的酶具有正常的催化活性；中间代谢型(IM)，即杂合子CYP2C19*1/*n，如CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3等，因携带一份正常等位基因，编码的酶仍可表达；慢代谢型(PM)，即突变纯合子，中国人群以CYP2C19*2/*2、CYP2C19*3/*3为主，分别是因第5外显子和第4外显子突变导致无活性酶的表达，使代谢相对较慢而药物滞留时间长，可能导致更严重的药物不良反应，甚至导致药物过量而死亡；此外，PM型分布存在明显的种族差异，在高加索人为8%，在黄种人(中国人和日本人)为13%～23%[4]。
CYP2C19基因多态性是影响PPI代谢活性的重要因素，使不同个体内的代谢途径、疗效稳定性及药物相互作用存在着差异。相对于第一代PPI(奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑)，第二代PPI(埃索美拉唑、雷贝拉唑)在结构、疗效及代谢方式上都更具优势，主要体现在对CYP2C19酶的依赖性大大减小；其中，埃索美拉唑是为奥美拉唑的左旋异构体，约73%经CYP2C19代谢成无抑酸活性的羟化物和去甲基产物，约27%经CYP3A4代谢；雷贝拉唑则与其他PPI均不同，口服后80%通过非酶途径降解为雷贝拉唑巯醚，因而对CYP2C19代谢依赖程度很低。
Furuta等[5]荟萃研究表明，CYP2C19介导的不同代谢表型的患者在分别口服奥美拉唑20 mg、兰索拉唑30 mg、泮托拉唑20 mg后，PM型患者的PPI血药浓度最高；且三者的血药浓度－时间曲线下面积(AUC)在PM型患者中几乎高于EM型5～13倍。2012年日本学者[6]发现奥美拉唑口服剂量由20 mg升至80 mg时，EM型患者的血药浓度提高了3.4倍，而在PM型中仅为1.8倍，从而推测高剂量PPI有可能诱导了包括CYP2C19在内的其他CYP同工酶，如CYP1A1、CYP1A2，一旦联合用药，发生药物相互作用的可能性将大大提高。新一代PPI埃索美拉唑与奥美拉唑相比，同剂量下获得的AUC更高，且PM型患者中其血药浓度更低。而与其他PPI相比，雷贝拉唑组的弱代谢者的AUC平均值仅是强代谢者的1.8～1.9倍，这可能与其体内清除受CYP2C19酶的影响较小有关。PPI的种类、剂量、剂型的选择可以参照Lima等[2]研究。
目前，关于PPI的CYP2C19基因多态性研究主要集中在急性冠脉综合征(ACS)的双重抗血小板治疗、幽门螺旋杆菌根除治疗、胃食管反流病等疾病治疗上，着重于观察或探索PPI在个体/群体中联合用药时产生相互作用的差异，从而指导临床用药。
ACS患者在接受经皮冠状动脉介入(PCI)后，指南推荐阿司匹林联用P2Y12抑制剂进行双重抗血小板治疗，并联合PPI预防胃肠道出血[7]。CYP2C19突变基因对氯吡格雷药效有显著影响，其中CYP2C19*2、*3与氯吡格雷治疗后血小板活性增高有关，可使氯吡格雷抵抗的发生率大大提高，导致临床应用时到达有效抑制血小板聚集的浓度需要更长时间[8]。CYP2C19*17可增强氯吡格雷的抗血小板聚集作用，导致出血风险提高[9]。由于对CYP2C19的共同通路，氯吡格雷和PPI对CYP2C19的酶竞争作用是使抗血小板功效降低和发生不良反应的主要因素。其中，奥美拉唑和埃索美拉唑对CYP2C19具有高亲和力，一旦与氯吡格雷联合使用，将大大降低后者疗效，而兰索拉唑尽管不影响氯吡格雷的水解代谢，但合用时也无法获得良好的抗血小板活性[10]。此外，急性心肌梗死后接受氯吡格雷治疗的患者如同时使用PPI可能会增加再发心肌梗死风险，所有PPI中仅有泮托拉唑与再次心肌梗死入院无关，这可能是因为泮托拉唑具有独特的Ⅱ相代谢途径，当有其他药物在Ⅰ相代谢时，可通过Ⅱ相途径代谢，从而减少了药物间相互作用[11]。
近年来，越来越多的研究表明CYP2C19基因多态性是导致以PPI为基础的H.pylori根除率差异的重要因素，尤以EM型对Hp的根除率影响最为显著。大量临床研究荟萃分析显示，HP根除效果与CYP2C19代谢表型相关，单次剂量PPI下，PM型的疗效较EM型佳，而EM型患者需多剂量给药后才能发挥最大的抑酸作用[12]。中国洪军波等[13]、韩国Lee等[14]研究中均显示CYP2C19基因多态性对不同PPI的影响不一，含奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑的三联根除方案高度依赖CYP2C19基因状态，含雷贝拉唑组受CYP2C19基因影响最小。有研究[15]得出PM型患者的兰索拉唑的t1/2和AUC约为EM者的3倍，而平均清除率约为EM型患者的1/5。以上可知，CYP2C19基因多态性对以第一代PPI为基础的Hp根除率影响大，尤其在EM患者中的Hp的根除中疗效差；而对于第2代PPI来说，各代谢型患者体内血药浓度高且疗效稳定，Hp的根除率明显比第一代PPI高。因此，在临床Hp根除治疗中应关注EM型个体的合理用药，以及PM型个体中持续高血药浓度可能出现的不良反应，通CYP2C19基因过检测制定Hp个体化根除治疗方案，将能大大提高根除率。
目前胃食管反流病(GERD)的内科治疗以PPI为首选药物，但临床发现PPI对GERD的治愈率有差异，越来越多的研究表明PPI治疗GERD的效果与CYP2C19基因多态性相关[16]。日本学者Ichikawa等[17]研究得出，不同代谢型的GERD患者接受PPI治疗后，总治愈率比较差异有统计学意义：EM(57.4%)<IM(65.8%)<PM(72.8%)，P<0.001；EM型患者治愈率明显低于PM型患者，且在GERD C～D级患者上尤其低(治愈率仅为16.7%)，这进一步证明了EM代谢型是PPI治疗GERD失败的重要因素。分析还发现，EM型患者接受PPI治疗后GERD复发的风险较PM型患者高，且转变为难治性GERD的风险大大增高。多项研究还发现，第一代PPI对GERD治疗的治愈率中受CYP2C19基因影响较大(OPZ EM33.3%与PM60.9%；LPZ EM57.1%与PM72.7%)，而二代PPI受到的影响均较小(EPZ PM50.7%与PM50.0%；RPZ EM86.1%与PM82.4%)[18]。目前中国内地的大型临床研究较少，相关研究表明[19,20]，CYP2C19代谢表型为PM的患者对PPI的敏感性大大高于EM型患者，以雷贝拉唑、泮托拉唑为基础治疗的GERD基本不受CYP2C19基因状态的影响，且两者的治疗效果差异无统计学意义；以上结论表明，基于CYP2C19基因型的PPI个体化治疗方案将能大大改善GERD治疗效果。
近年来对遗传药理学和药物代谢的相关性研究表明，CYP2C19基因分型检测已成为临床酸相关性疾病进行个体化治疗的重要参考依据。通过基因分型，能够预测PPI的疗效，决定联合用药的最适PPI方案，临床医师据此可为患者选择更准确的药物种类、剂量及经济的治疗方案，成为临床个体化用药和治疗强有力的手段。至今为止，大部分CYP2C19基因多态性与PPI在疾病治疗的关系探讨主要集中在成人，而在新生儿及儿童中的研究极少，对于在新生儿及儿童患者中PPI受CYP2C19基因多态性的影响是否与成人一致，以及PPI相应剂量、剂型及安全性等方面亟待进一步研究。
