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生长激素(growth hormone，GH)不仅促进生长，还可促进脂肪分解、蛋白合成，影响糖代谢，尤其是对机体神经功能的影响不容忽视，但目前其对人体寿命的影响尚无定论。正常成年人随年龄增长，各器官功能逐渐衰退，退行性疾病的发生率逐年增加，代谢谱也发生相应的改变。与此同时，健康成人体内生长激素水平随年龄增长缓慢下降，该现象是否加速衰老尚无定论。补充生长激素能否延缓衰老是当前学术界关注的焦点和热点。本文就生长激素对代谢与衰老的影响做一综述。
GH是垂体生长激素分泌细胞产生的肽类激素，胎儿期开始产生并持续终生，新生儿期和青春期达到高峰，后分泌速率逐渐降低。下丘脑分泌生长激素释放激素(growth hormone－releasing hormone, GHRH)，刺激垂体前叶产生GH；GH促进肝脏和外周组织产生胰岛素样生长因子1(insulin－like growth factor 1，IGF－1)[1]。GH除本身发挥作用外，主要通过IGF－1发挥作用。GH最主要的作用是促进生长，GH缺乏会引起生长激素缺乏症(growth hormone deficency，GHD)，儿童期表现为身材矮小，而GH过多(如垂体生长激素瘤)在骨骺闭合之前会引起巨人症，表现为身高过高，在骨骺闭合之后，则会引起肢端肥大症，表现为骨骼、软组织的增生[2]。
GH有新生儿期和青春期两个高峰，青春期后GH水平逐渐下降，每7年下降50%，IGF－1水平也随年龄增长而下降[3]，这种GH和IGF－1随年龄逐渐下降，同时伴随身体机能下降和疾病发生的现象称为somatopause，也可以形象理解为"生长激素更年期"[4]。
儿童期GH缺乏最突出的表现是身材矮小。而成人生长激素缺乏症(adult growth hormone deficiency，AGHD)包括儿童GHD延续至成人期和成年后发生的GHD。成年人虽无需GH促进身高增长，但缺乏会造成脂肪组织增多、肌肉含量减少、骨密度下降、心血管疾病风险增加，以及生活质量下降和死亡率升高[5]。2011年，美国内分泌协会AGHD指南指出，AGHD患者补充重组人生长激素(recombinant human growth hormone，rhGH)可改善身体组分及骨密度，提高运动功能，改善心血管疾病相关危险因素(如血脂、动脉粥样硬化)，提高生活质量，但尚未证明其可降低死亡率[5]。
衰老伴随身体组分的改变，如脂肪组织(内脏脂肪及皮下脂肪)增多和血脂异常[6]。GH通过增加脂肪组织中激素敏感脂肪酶(hormone sensitive triglyceride lipase，HSL)活性，增加脂肪分解，升高血游离脂肪酸(free fatty acid , FFA)，其对内脏脂肪脂解作用较皮下脂肪更强[7]。2009年，一项纳入24项研究的荟萃分析(共539例患者)显示，应用GH后，低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)显著下降、内脏脂肪显著减少[8]。2010年，美国针对单纯性肥胖患者应用GHRH类似物的研究显示，安慰剂组和治疗组的基线IGF－1相当，但接受12个月GHRH类似物治疗后，治疗组IGF－1水平明显升高，且总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)及内脏脂肪减少，颈动脉内中膜厚度和CRP水平降低，而安慰剂组空腹TG及内脏脂肪却有所增加[9]。综上所述，提高GH、IGF－1水平可减少内脏脂肪、改善腹型肥胖、优化血脂。
GH与糖代谢间的关系较为复杂，一方面，GH导致胰岛素抵抗，GH升高FFA，而FFA影响胰岛素的信号转导、下调脂肪细胞膜上的葡萄糖转运蛋白；GH还增加血清抵抗素(resistin)水平，增加肝糖输出，促进糖原分解和糖异生[7]，促进SOCS细胞因子信号转导抑制因子的表达，共同导致胰岛素抵抗。另一方面，GH降低瘦素(leptin)，升高脂联素(adiponectin)，从而提高胰岛素敏感性[7]。研究显示，虽然垂体功能减退或AGHD患者在rhGH治疗起始胰岛素抵抗增加，但6～12个月时恢复正常[7]。
GH可升高血糖，而GH作用于肝脏产生的IGF－1却发挥胰岛素的作用，降低血糖。GH既增加胰岛素抵抗，又可提高胰岛素敏感性、发挥胰岛素的作用，故其对血糖调节较复杂，取决于GH/IGF－1的转化及比例。我们推测，GH与血糖之间可能存在U形曲线的关系。
肢端肥大症患者高血压、心肌肥厚、血脂异常、胰岛素抵抗的发病风险增加，且其心血管死亡率显著提高，但其冠心病发病风险是否增加尚存争议[10]。2011发表的一项荟萃分析(纳入超过1万例患者)显示，GH对心血管疾病死亡率的影响呈U型曲线关系，即过高或过低的IGF－1水平都增加心血管疾病死亡率[11]。
实验研究显示，IGF－1减少血管内皮氧自由基形成，抑制氧自由基相关的炎症，进而减少血管内皮泡沫细胞和斑块形成[12]。IGF－1缺乏引起内皮功能异常，而补充IGF－1可逆转该异常。心肌细胞、血管平滑肌和内皮细胞表面表达大量IGF－1受体(IGF1R)，经IGF－1处理后，可抑制上述细胞凋亡[9]。人体试验证实，纠正生长激素缺乏，可改善多种心血管疾病的危险因素，如减少内脏脂肪，降低TG、LDL－C、C反应蛋白(CRP)等。提高IGF－1水平可降低颈动脉内中膜厚度[9]。但是补充生长激素是否减少心血管疾病的发生，降低心血管疾病相关死亡的发生，还有待更多数据的积累。
衰老伴随学习和记忆功能的下降，与神经突触的减少和功能异常有关。IGF－1具有多个层面的神经保护作用，包括促进神经元轴突的生长、突触的形成，对抗神经损伤因素等[13]。谷氨酸能突触是目前认为IGF－1发挥神经保护作用的主要位点，IGF1R表达于突触前膜和突触后膜，通过不同的信号通路促进神经信号的传递，减少氧化应激、β－淀粉蛋白的毒性(与阿尔茨海默病相关)、神经原纤维缠结的形成(阿尔茨海默病特征性病理改变)[14]。动物实验也证实，下调GH和IGF－1的表达会导致动物记忆力和认知功能的下降，而补充GH或IGF－1可减少神经细胞的凋亡，提高海马局部IGF－1水平，纠正上述障碍。
老年人群研究发现，GH下降与近期记忆力减退和执行能力下降相关，对阿尔茨海默病患者的病理学研究发现，IGF－1的降低程度与大脑病理学改变的严重程度相关，提示GH与老年相关的认知障碍有关[15]。美国有学者对52例IGF－1水平偏低的老年男性给予rhGH治疗，试验组连线测试成绩有所提高，而安慰剂组却有所下降，提示应用rhGH可以改善视觉注意力和任务转换能力[14]。美国另一项入组137例55～87岁老年人的研究显示，给予GHRH类似物治疗20周后，正常对照组执行能力各项评分显著升高，轻度认知障碍组执行能力下降程度变小，提示GHRH类似物治疗可改善正常人和轻度认知障碍人群的认知。但是针对阿尔茨海默病患者的临床观察却并不理想，提示对于认知障碍进展晚期的患者，疾病的可逆性可能已丧失。
肌少症在老年人中十分常见，其发生与GH/IGF－1的下降紧密相关。目前已明确IGF－1对于肌肉的修复和生长有着重要的作用。IGF－1促进神经生长和突触形成，相应减少运动神经元丧失造成的肌肉萎缩，还有研究发现IGF－1水平低下与肌力降低和活动能力下降明确相关[12]。
多项研究显示，老年人补充rhGH可增加瘦体重，但对肌力的改善却不明显。因此有学者开始研究GH与其他激素联合治疗的效果[16]。GH和雄激素有着互相促进的作用，美国一项针对74例65～88岁老年男性的临床观察发现，两种药物的联合治疗可以提高一次肌肉收缩最大力量，提高有氧运动能力，而单用GH或单用雄激素却无此作用。综上所述，GH对增加瘦体重有一定效果，但需要其他相关激素如雄激素的协同作用。
GH对寿命的研究主要集中在动物模型[17]，相关动物模型近20种。减少GH释放或拮抗GH作用，会使动物体型更小、体型肥胖，但寿命却有不同程度延长[18]；反之，若使动物表达过多GH，会出现类巨人症的变化，寿命有明显缩短。缺乏GH或GH受体的小鼠寿命超过正常小鼠，而且衰老会延缓，可能与其改善胰岛素信号转导及氧化应激相关[19]。而GH对人类寿命的影响尚不明确[19]。肢端肥大症患者如果GH水平长期未被控制，寿命显著短于健康人。先天性GH缺乏或抵抗的患者，身材明显矮小，合并不同程度肥胖，但是寿命或缩短或延长[17]。
两项针对健康人群的研究分析了德系犹太人中百岁老人的IGF1R基因多态性，发现其37位和407位氨基酸的突变率高于一般人群，而这些突变带来更高水平的IGF－1，提示部分IGF－1抵抗可能与长寿相关[17]。另外，针对IGF－1下游信号IRS2的研究发现，其1 057位氨基酸的突变可能带来寿命延长。研究表明，IGF－1的水平与全因死亡率之间存在U型曲线的关系，即IGF－1水平过低或过高全因死亡率都会增加[11]。由此推测，合适的IGF－1水平可能才是长寿的关键。
目前关于GH/IGF－1水平对不同人寿命的影响尚无定论，一方面可能与目前研究着重于矮小症或肢端肥大症等存在GH异常的人群，而对于健康人群研究较少相关。另一方面，流行病学统计结果没有定论，可能与流行病学研究难以统一不同种族、年龄、性别、不同受累脏器人群的差异相关[20]。另外，衰老与寿命本身即受包括基因等多种因素的影响，难以探究GH/IGF－1单独对寿命的影响。GH/IGF－1轴对代谢及机体不同脏器功能的调控较复杂，在不同年龄段，GH对人体的影响可能不同，在哪个年龄阶段GH/IGF－1会影响人类寿命尚不清楚[20]。GH/IGF－1对人体的代谢及多种脏器功能影响较复杂，其影响衰老的机制研究仍然集中于小鼠及哺乳动物[18]，主要包括影响胰岛素信号传导、氧化应激等不同通路[19]，但也有研究逐步关注能量代谢、局部IGF－1的调节以及高脂肪代谢抵抗等[21,22]，但在人体水平或细胞水平的机制研究乏见。
目前也有研究显示，GH缺乏可以降低糖尿病、心血管疾病、肿瘤发病率。先天性GH抵抗的患者其肿瘤及糖尿病发病率降低[23]，而先天性GH缺乏可以改善动脉粥样硬化。GH/IGF－1作用降低与老年女性死亡率降低相关[22]。GH缺乏的动物寿命延长，认知功能下降延缓，年龄相关疾病的发生也减少[22]。甚至有基因层面的研究发现，长高相关的基因(height－increasing genetic scores，HGSs)在日本女性中与长寿负相关[23]。这些研究结果提示GH/IGF－1轴的功能减低或许能够抗衰老。
抗衰老不仅仅指寿命延长，更包括对机体多脏器功能的保护作用，比如减少心血管疾病的发生、改善老年痴呆、改善身体组分及增加肌肉含量。对现代老年人而言，有质量的生活也是延缓衰老的一种方式。GH的减少在某种程度上减缓代谢，但小鼠"冬眠式"延长寿命可否适用于人类尚待商榷，生活质量不佳的寿命延长也并非是我们所期待的。
综上所述，GH除直接起作用外，主要通过作用于肝脏产生IGF－1发挥作用，GH过多会引起巨人症或肢端肥大症，过少会引起生长激素缺乏症。除生长外，GH促进脂肪分解，增加肌肉合成，对改善机体的代谢具有诸多益处；通过降低LDL－C的水平，改善血脂，降低颈动脉内中膜厚度，降低心血管疾病的发病风险；通过降低β－淀粉蛋白的毒性和神经原纤维缠结的形成，延缓阿尔茨海默病的发生。然而，对于GH能否延长寿命尚无定论，还有待进一步观察和研究，我们认为可能与个体差异及GH/IGF－1的水平差异有关，这也提示我们精准化医疗和个体化治疗的重要性。抗"衰"不抗"老"？生长激素与衰老的关系仍有待进一步探索。
