Legg-Calve-Perthes病即儿童股骨头骨骺缺血性坏死，是一种自限性、自愈性、无菌性的股骨头坏死，由于Legg、Calve和Perthes于1910年分别独立报道该疾病，所以称为Legg-Calve-Perthes病(LCPD)，简称Perthes病，好发年龄为4～8岁，男孩发病多于女孩^[1]。自该病被报道100多年以来，许多学者对该病致病机理及治疗进行了大量研究，但其确切病因及发病机制至今仍不明确^[1,2]。本文就LCPD的病因学的国内外相关研究进展作一综述。

尽管LCPD确切的发病原因及致病机理尚不清楚，但既往选择性血管造影^[3,4,5]、骨扫描^[6]及MRI灌注成像^[7]等检测方法提示患儿股骨头血供存在部分或完全的血流中断；且对早期阶段LCPD患儿的组织切片检查也发现了与缺血性损伤相一致的组织学表现^[8]；动物实验也证实通过阻断股骨头血供可以形成类似于LCPD的影像学及组织学改变^[9,10,11]。这些研究表明，股骨头血供的中断是LCPD发病的关键环节。因此，有些学者认为潜在的凝血功能异常是导致股骨头缺血性坏死发生的重要原因，一些研究者通过检测LCPD患儿血浆中相关凝血因子(蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III、V因子突变及活化的蛋白C抵抗等)及纤溶活性因子(血浆纤溶酶原激活物或纤溶酶原抑制物)的水平有无异常来对易栓症与LCPD发病的关系进行了研究。但不同研究所得出的结论存在差异。

Glueck等^[12,13,14]在1994年就报道了8例LCPD患儿中存在蛋白C缺乏3例，蛋白S缺乏1例，纤溶活性低下1例，且他们的部分亲属也存在易栓倾向及血栓性疾病；随后又在44例LCPD患儿中发现患儿蛋白C水平低下19例，蛋白S水平降低4例，纤溶活性低下3例；紧接着在下一年对64例患儿进行血浆活化蛋白C抵抗(APCR)的检测，发现有23例患儿存在APCR，同时DNA分析发现12.5%的患儿(8/64)存在V因子的异常，明显高于对照组的比率1.0%(1/101)。因此Glueck等^[12,13,14]认为蛋白C、蛋白S的缺陷及APCR可引起易栓症，进而导致股骨头供血血管闭塞、静脉高压，最终引起股骨头缺血坏死。此后，陆续有一些学者的研究结果得出了相似结论。Eldridge等^[15]的研究发现，患病组蛋白C、蛋白S水平与正常对照组之间存在显著差异，其结果也支持凝血系统异常导致的易栓状态在LCPD发病中起到了重要作用这一结论。而一项对61例巴西LCPD患儿及296例对照儿童的研究发现，LCPD组V因子突变率(4.9%)显著高于对照组(0.7%)，因此研究者认为V因子杂合性突变是LCPD发病的唯一遗传危险因素^[16]。此外，另一项纳入了72例LCPD患儿及194例健康儿童的研究分别检测其V因子基因突变率和抗心磷脂抗体水平，发现患病组V因子突变率及抗体水平均明显高于对照组，故研究者认为这两个血栓形成的高危因素与LCPD的发病有关^[17]。最近，荷兰的研究小组发现V因子突变导致的凝血异常增加了男性患LCPD的风险^[18]。

而有些学者的研究结果则得出了相反的结论。Koo等^[19]、Sirvent等^[20]及Kandzierski等^[21]的研究表明，蛋白C，蛋白S等的缺陷所导致的凝血异常及纤溶系统功能紊乱与LCPD发病间并无关联。而一项前瞻性研究也发现蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ或Ⅴ因子突变导致的血栓形成倾向并不是LCPD的发病原因^[22]。López-Franco等^[23]对90例患儿及200例对照进行Ⅴ因子突变率的检测，发现两组间并无明显差别，因此认为Ⅴ因子突变与LCPD发病并无关联。对以色列儿童的一项研究也发现LCPD患儿中Ⅴ因子突变发生率与对照组儿童无明显差别[LCPD突变率为58.8%(7/119)，对照组为47.1%(13/276)]^[24]。各个研究结论存在不一致的原因目前还不明确，但可能与研究样本量多少不一、对照组选择标准存在差异，且大部分研究都是回顾性研究等有关。目前的研究大多仅仅对部分凝血因子水平异常进行对比分析或只是研究单个基因的突变，而没有更进一步阐明其作用机制。因此，就目前的研究结果来看，关于易栓症是LCPD病因的这一结论仍然存在争议，还有待进一步的研究。

儿童的股骨头骨骺由骺外动脉供血，易因创伤导致血供阻断，已有研究证实创伤易导致股骨头的血供受到破坏^[25]。所以创伤被认为是LCPD发病的一个重要病因。Kandzierski等^[26]对小牛股骨头模型给予不同的机械应力刺激，发现骨骺及生长板下方的未成熟骨对于机械性损伤最为敏感，且这一区域是血供最不易到达的部位，所以遭受机械应力损伤时血供易受到破坏而导致股骨头缺血性坏死。Larson等^[27]的一项回顾性调查显示，9岁以后发病的LCPD女患儿，有78%曾参与过高强度的体操训练或比赛。而通过一种特殊的装置将兔子髋关节置于极度弯曲的位置，给股骨头以轴向压力(模拟了体操活动中股骨头受压情况)，4周后X线、MRI检查及HE组织切片发现兔股骨头出现了与早期LCPD相同的改变^[28]。日本的一项研究将大鼠饲养在特别制作的笼子里，迫使其进食时用后腿站立，15周后对股骨头进行切片及影像学检查，发现股骨头坏死发生率明显增高，研究者认为过度的机械应力刺激造成了软骨内血供的阻碍，进而导致股骨头坏死^[29]。由此看来，既往的研究认为创伤或股骨头的机械应力损伤是通过阻断了股骨头或软骨下的血供而导致股骨头缺血，最终引起LCPD的发生。

髋部疼痛、活动受限等这些滑膜炎征象是LCPD活动期的主要表现。既往有人认为滑膜炎导致的关节积液引起关节内压升高，从而压迫股骨头的血供，引起股骨头缺血坏死。Lucht等^[30]通过动物实验证实了关节内压升高会严重影响股骨头血供。但是后来的研究则否认了这一观点，Kallio等^[31]的一项前瞻性研究认为滑膜炎与LCPD是2种不同的疾病，两者之间并无病因学关联。所以，目前认为滑膜炎的症状是继发于股骨头骨骺坏死的表现。

由于胰岛素样生长因子1(IGF-1)可以影响出生后多种组织包括脑及骨骼的发育，因此IGF-1的异常有可能解释LCPD病患儿出现骨骼成熟延迟、多动及其他轻微先天异常等这些表现。Neidel等^[32]对59例确诊为LCPD的患儿连续2年监测其血浆IGF-1的水平，发现IGF水平明显低于对照组，同时发现在疾病早期患儿身高低于对照组。另一项研究也发现LCPD患儿的身高及血IGF-1的水平低于正常儿童^[33]。但Kealey等^[34]的研究发现LCPD患儿的血IGF-1水平与正常儿童并无差别。Neidel等^[35]在之后又检测55例LCPD患儿及55例正常儿童的胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP-3)的水平，发现两组间并无显著差异。这与Crofton等^[33]及Grasemann等^[36]的研究结果一致。而Matsumoto等^[37]检测了27例患儿及10例正常对照儿童的血清IGFBP-3的水平，发现患病组明显低于对照组。因此IGF-1及IGFBP-3水平的异常有可能是LCPD患儿骨骼发育延迟的潜在病因，但目前的结论也并不确定，仍存在争议。

此外，也有一些研究者对其他一些激素与LCPD的关系进行了研究。有研究显示促甲状腺激素(TSH)在细胞内可以调节IGF及IGFBP水平，而甲状腺激素可在细胞水平对成骨细胞及破骨细胞的功能进行调节，T₃可通过促进成骨细胞生长因子和结合蛋白的合成及分泌而加速骨的形成^[38,39]。因此，甲状腺激素也被认为可能与LCPD的发病存在相关关系。Neidel等^[40]的研究发现LCPD患儿血游离T₃及游离T₄的水平较对照组儿童明显升高。但另一项研究检测了139例LCPD患儿TSH、T₄浓度及尿皮质醇含量，结果发现与对照组比较，差异没有统计学意义^[34]。糖皮质激素是成人股骨头坏死的重要致病因素之一，既往也有关于儿童应用糖皮质激素导致股骨头坏死的病例报道^[41,42,43]。但由于报道的病例较少，并没有足够证据来证实股骨头坏死是由于应用激素所引起。朱明等^[44]用免疫组化的方法检测LCPD患儿股骨头软骨及髋关节滑膜组织中的糖皮质激素受体(GR)水平，发现与对照组相比，CPD患儿组股骨头软骨及髋关节滑膜中GR明显呈高表达，所以研究者认为GR可能与LCPD的发病有关，但外源性或内源性糖皮质激素是否与GR结合导致LCPD的发生、发展尚需进一步的研究证实。

瘦素是一种主要由脂肪细胞分泌的激素，可以调节脂肪组织的生成及体重，而肥胖曾被认为与LCPD的发病有关^[45]。有学者测量了41例LCPD患儿血中瘦素水平及瘦素指数(瘦素与可溶性瘦素受体的比值)，发现患儿血循环中瘦素水平及瘦素指数显著高于对照组，因此认为瘦素在疾病的致病过程中起到重要作用^[46]。但由于研究纳入的病例较少，且研究未考虑性别因素及疾病所处的发展阶段，故仍存在局限性，结论还需进一步的临床及实验研究来证实。

由此看来，对于激素水平的异常是否是LCPD病因结论尚不明确，还需更大样本及前瞻性的研究来进一步确定激素水平的异常与LCPD发病间的关系，并阐明其致病机制。

Pillai等^[47]及Perry等^[48]的流行病学调查显示，LCPD的发病率存在明显地区差异，社会经济条件落后地区发病率明显高于其他地区。Johansson等^[49]对1973-1993年间所有在瑞典出生儿童的LCPD发病率调查也显示，LCPD患儿父母的教育水平及收入明显低于正常对照组儿童父母，这提示环境因素可能是LCPD发病的重要病因。Purry^[50]的研究发现LCPD发病率还与种族有关，白种人发病率高于非洲及南亚地区人种。Lappin等^[51]报道了5对双胞胎，每例双胞胎中低出生体重者均罹患LCPD，他们认为胎儿的发育缺陷与后期生长发育过程中的饮食及其它环境因素相互作用，增加了这类患儿对疾病的易感性，因此遗传因素不太可能是致病因素，而低出生体重则可能与LCPD的发病密切相关。

被动吸烟也被许多学者认为与LCPD的发病密切相关。García Mata等^[52]在一项病例对照研究中发现被动吸烟儿童的LCPD发病风险是非被动吸烟儿童的5倍以上，提示被动吸烟与疾病的发生直接或间接相关。Bahmanyar等^[53]则发现母亲在怀孕期间吸烟使得后代中LCPD的发病风险明显增高。Daniel等^[54]的研究也支持被动吸烟增加了该病的发病风险，并且他认为室内木材燃烧产生的烟雾也使该病的发病风险升高。尽管既往研究证实母亲孕期吸烟会增加胎儿罹患心血管疾病风险，且会影响血管及股骨发育，但上述回顾性研究的结果并不能确定吸烟与LCPD发病间的因果关系^[55,56]。

除在凝血系统及激素水平的相关研究，最近许多学者在遗传分子水平对其它一些因子与LCPD的关系进行了研究。Srzentic＇等^[57]对37例LCPD患儿的研究检测其Toll样受体4(TLR4)及白细胞介素6(IL-6)的基因突变情况，发现IL-6 G-174C/G-577A多态性位点的杂合子携带者罹患LCPD的风险低于纯合子携带者。还有一些研究认为，LCPD的发病与TNF-α、IL-1β异常表达、凋亡相关基因p53、bcl-2异常表达、COL2A1基因的突变、血清载脂蛋白表达异常、缺氧诱导因子(HIF-1α)及内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)基因多态性有关^{[58,59,60,61,62,63]}。但这些研究由于样本量过少、存在选择偏倚或仅仅是动物水平的实验研究，因此并不能说明某一单一因素与LCPD发病的因果关系。

综上所述，对于儿童股骨头骨骺缺血性坏死，尽管学者们就其病因和发病机制进行了大量研究并提出了很多理论，但其明确的病因和发病机制仍不明确，许多研究结论存在争议，但目前比较统一的认识是：股骨头血供的破坏是LCPD发病的中心环节，而单一因素并不能解释其发病过程，LCPD的发病更有可能是遗传、发育及环境等多因素共同作用的结果。因此，我们还需要更大样本及更深入的研究来明确LCPD的致病因素并阐明其致病机制，为疾病的早期诊断、治疗、预后的改善提供更确切的依据。