肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率呈逐年上升趋势，其中非小细胞肺癌(non－small－cell lung cancer, NSCLC)占85%以上^[1]，包括多种病理亚型，生物学行为差异较大。0～Ⅳ期患者5年生存率从90%降至5%以下。因此，肺癌的早期诊治至关重要。PET/CT显像能够同时提供病灶分子水平的代谢信息与精细的解剖形态学信息，在肺癌早期诊断、疗效评价、预后预测及肿瘤生物靶区定位中有其他影像学手段无可替代的价值。笔者就近年来¹⁸F－脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose, FDG) PET/CT代谢参数在肺癌中的应用加以综述，探讨其应用价值、存在问题及发展趋势。

¹⁸F－FDG PET/CT代谢参数主要包括标准摄取值(standardized uptake value, SUV)、代谢体积(metabolic tumor volume, MTV)和病灶糖酵解总量(total lesion glycolysis, TLG)。SUV为半定量指标，是FDG PET/CT显像中最常用的代谢活性参数。SUV基本定义为静脉注射¹⁸F－FDG后单位体积组织摄取¹⁸F－FDG的放射性活度与全身平均¹⁸F－FDG放射性活度的比值，在影像工作站手动勾画感兴趣区(region of interest, ROI)后由计算机软件自动计算得出。SUV主要包括最大SUV(maximum SUV, SUV_max)和平均SUV(mean SUV, SUV_mean)。通常SUV_max较SUV_mean应用广泛，是鉴别肿瘤良恶性的有效指标。MTV和TLG是反映肿瘤负荷的代谢参数。MTV指肿瘤组织中较高代谢活性组织的体积，反映异常代谢的肿瘤细胞数量。MTV通过固定SUV_max阈值，由计算机自动计算，测量操作简单，可重复性好。目前计算MTV常用的SUV阈值有SUV_max＝2.5、40% SUV_max、50% SUV_max和背景SUV(SUV_bgd)＋20%[SUV_max－SUV峰值(SUV_peak)]等，临床最常采用SUV_max为2.5计算MTV。TLG是在MTV的基础上计算出来的另一指标，可同时反映肿瘤代谢活性与MTV(TLG＝MTV×SUV_mean)^[2]。

其他较少应用的代谢参数还包括SUV_peak、瘦体SUV(SUV_lean)和葡萄糖校正值(SUV_glue)等。SUV_peak指肿瘤病灶内最高摄取部位固定ROI(通常为1 cm³)内的SUV_mean，在影像工作站上通过设定固定ROI由计算机软件自动计算得出。SUV_lean也称去脂肪SUV(SUV normalized by lean body mass SUL)，是由SUV计算公式中的体质量分男女后以下列公式进行标准化校正：体质量(男性，kg)＝45.5＋0.91×[身高(cm)－152]；体质量(女性，kg)＝48＋10.6×[身高(cm)－152]。SUV_glue＝SUV×血糖浓度(mmol/L)。由于SUV受血糖影响，而正常脑组织糖代谢活跃，故有学者提出PET/CT评价或诊断脑部病变时应采用SUV_glue^[3]。有研究^[4]采用新的半定量法，即SUV_max与肺结节直径比值来诊断肺部占位的良恶性，综合考虑了SUV_max与病灶大小2个因素，但结果显示此法并未提高诊断的灵敏度和特异性。

1．诊断价值。¹⁸F－FDG PET/CT显像在鉴别诊断肺部结节或肿块良恶性时，除依据SUV外，还应仔细分析病灶数目、分布特点及形态学特征，特别是高分辨CT征象，必要时结合CT增强扫描等进行多模态显像诊断。目前普遍认为SUV_max为2.5时诊断肺癌的灵敏度、特异性和准确性较高。SUV_max反映肿瘤组织中的最大活性代谢程度，但仅反映单一像素的¹⁸F－FDG代谢水平。近年来，有研究^[5]建议使用SUV_peak代替SUV_max应用于PET/CT诊断，因为SUV_peak包含1 cm³的体素，相对SUV_max单一像素而言有足够的像素量，用于SUV计算可有效减少图像噪声对图像SUV的影响。

2．疗效评价。PET/CT检查可早期在细胞分子水平上了解肺癌的治疗效果，为评价临床疗效提供客观依据。肺癌的疗效可通过治疗前后肿瘤组织对¹⁸F－FDG的摄取变化来反映，若治疗有效，肿瘤细胞被抑制或杀死，肿瘤组织对¹⁸F－FDG的摄取会较治疗前减少，反映细胞代谢的参数指标会下降。1999年欧洲癌症研究和治疗组织的PET研究组发表了依据¹⁸F－FDG SUV评价肿瘤治疗疗效的标准^[6]。在此基础上，Wahl等^[5]发表的PET实体瘤疗效标准1.0版将PET/CT显像作为评价实体肿瘤疗效的重要参考，推荐采用SUL取代SUV，原因为体质量是SUV计算中的重要参数，由于脂肪对¹⁸F－FDG摄取较少，可导致SUV偏高；该标准还认为TLG结合了病灶容积与代谢双重信息，可作为评价病灶疗效的指标进一步探索研究。

目前关于PET/CT评价肺癌疗效的大部分研究表明，PET/CT代谢参数指标治疗前后的变化率能较准确地反映肿瘤疗效。Huang等^[7]对37例行放化疗治疗的NSCLC患者进行前瞻性研究发现，治疗敏感组患者SUV_max和MTV在化疗前后改变率明显高于化疗不敏感组，SUV_max改变率预测疗效的阈值为37.2%，灵敏度和特异性分别为83.3%和84.6%。Moon等^[8]的研究也提示TLG的降低率可作为高分化NSCLC 1个周期化疗后的评价指标。国内学者^[9]分析了NSCLC化疗前后各项指标变化率(ΔTLG、ΔMTV和ΔSUV_max)与疗效间的关系，认为治疗前后的指标变化率在化疗敏感组和不敏感组间有差异。因此，临床可通过肺癌放化疗前后SUV、MTV和TLG差值预测疗效^[7]。但目前采用ΔSUV、ΔTLG、ΔMTV判断代谢缓解的标准值尚无定论，待今后大样本量、统一病理类型的试验设计得出统一的标准值。

循环肿瘤细胞(circulating tumor cells, CTCs)是指自发进入或因诊疗操作进入外周血循环的肿瘤细胞，与肿瘤血行转移密切相关^[10]。Punnoose等^[11]评价经厄洛替尼联合帕妥珠单克隆抗体治疗的NSCLC患者PET/CT图像与外周血CTCs数量的关系，发现按CTCs数量的减少、PET/CT影像学检查结果与按实体瘤疗效评价标准评估的疗效结果一致，提示CTCs的减少是治疗有效的早期指标。因此，结合化疗前后外周血CTCs数目变化及PET/CT代谢参数变化可准确反映肺癌患者化疗的疗效。

3．预测预后。准确评价肺癌患者的预后，可避免无效或低效治疗。肺癌相关预后因素超过150种，大致可分为3类^[12]：(1)肿瘤相关因素，如病理类型、分化程度、TNM分期、血管侵犯、肿瘤标志物[如甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)等]、分子生物学因素(如K－ras基因、p53基因)等；(2)个体相关因素，如性别、年龄、体力状态、体质量下降、吸烟状况、合并疾病等；(3)治疗相关因素，包括手术类型、手术医师经验、术后辅助化疗等。尽管影响预后的因素较多，但被临床公认的肺癌预后指标甚少。文献^[13]报道TNM分期、体质量、体力状态和分子标志是预测肺癌预后的最佳指标，但还需进一步验证。PET/CT能在分子水平提供肿瘤细胞的代谢活性及体积信息，其代谢参数与肺癌预后的关系是研究热点。Na等^[14]对13篇文献的Meta分析显示，放疗前NSCLC患者原发灶SUV_max能预测患者预后，放疗前SUV_max处于高水平组的患者整体生存率和局部控制率较低。Lee等^[15]分析412例Ⅳ期NSCLC患者发现，高SUV_max组(SUV_max≥11.4)总体生存(overall survival，OS)率明显低于低SUV_max组(SUV_max<11.4)。但Downey等^[16]研究487例NSCLC手术患者术前PET/CT显像SUV_max与预后关系发现，SUV_max仅对临床TNM分期具有独立的预后价值，而对病理TNM分期则没有独立的预后价值。Hoang等^[17]对214例进展期(Ⅲ和Ⅳ期) NSCLC患者初诊时SUV_max的预后意义进行研究，以中位数11.1进行分组，未发现其具有提示预后的价值。另一项研究^[18]也显示，对于Ⅰ～Ⅳ期的NSCLC患者，SUV_max不能提供重要的预后信息。

MTV和TLG是包含肿瘤体积和代谢2个方面信息的参数，较SUV等能更全面反映肿瘤负荷和代谢变化。多个研究表明MTV和TLG在肺癌患者中具有明显和独立的预后评估价值，且优于SUV。Lee等^[19]分析19例肺癌患者MTV与预后关系得出，MTV能预测肺癌预后，且优于SUV_max和SUV_mean；更大样本(61例)的研究^[20]显示，MTV与OS和无瘤生存(disease－free survival, DFS)率有相关性。Dehing－Oberije等^[21]研究270例NSCLC患者发现，原发灶和转移淋巴结MTV联合淋巴结转移的位置信息较TNM分期更能预测不能手术而采取化疗患者的预后。Satoh等^[22]分析88例采用立体定向放射治疗前Ⅰ期NSCLC患者的MTV和TLG与预后的关系，认为MTV和TLG对肿瘤直径>3 cm的肺癌患者DFS有预测作用。Hyun等^[23]分析了106例晚期肺腺癌患者治疗前MTV和TLG与预后的关系，发现全身总MTV≥50 cm³和全身总TLG≥600 cm³的患者预后差。

但也有部分研究认为体积代谢参数不能预测NSCLC患者预后。Kim等^[24]回顾性分析91例Ⅰ～Ⅲ期NSCLC患者治疗前MTV和TLG，认为基于SUV阈值测量的体积代谢参数与DFS和OS无明显相关性。另一项研究^[25]也显示SUV_max、SUV_mean、MTV和TLG与OS无相关性。但Pak等^[26]纳入1 581例NSCLC患者的Meta分析显示，治疗前高MTV的患者预后差，发生不良性事件和死亡事件的风险比(hazard ratio, HR)分别为2.71(95% CI：1.82～4.02，P<0.01)和2.31(95%CI：1.54～3.47，P<0.01)；高TLG的患者预后差，对应HR分别为2.35(95% CI：1.91～2.89，P<0.01)、2.43(95%CI：1.89～3.11，P<0.01)。综上，¹⁸F－FDG PET/CT显像的体积代谢参数(MTV和TLG)是NSCLC患者重要的预测指标，高MTV或高TLG者发生不良事件和死亡事件的风险高，两者预测价值优于SUV。

4．生物靶区定位。PET/CT可显示肿瘤细胞的生物学行为，其在强调放疗剂量分配中的临床应用备受关注。PET/CT可清楚显示肿瘤组织与周围正常组织分界，使靶区勾画更容易，放射治疗肿瘤学组已推荐采用PET/CT作为肺癌适形和调强大体肿瘤体积(gross tumor volume, GTV)勾画的标准方式^[27]。

肺癌靶区勾画主要包括视觉分辨法和阈值法2种。视觉分辨法是根据医师经验，勾画出肿瘤高代谢的范围，不同勾画者差异较大。阈值法是目前研究最多、应用最广、最简单的方法，其可分为：固定阈值法、可变阈值法和靶/本底比值法。固定阈值法分割肿瘤病灶时始终采用某一阈值，此阈值可通过现有模体及人体研究结果推算得出。有研究^[28]提出以SUV＝2.5勾画肿瘤边界。但由于SUV受患者体质量、病灶组织成分、血糖浓度等生理因素、采集方式、重建算法及衰减校正方式等PET显像技术的影响，勾画肿瘤的SUV阈值尚需进一步研究。另一临床研究较多的为SUV_max相对百分比法，但百分数阈值选定临床尚不统一。Wu等^[29]通过梯度分析(20%～55%SUV_max)31例患者靶区认为，50%SUV_max最合适；而Niyazi等^[30]发现基于38%SUV_max、42%SUV_max、47%SUV_max和50%SUV_max勾画的区域与生物靶区匹配性都较低；Biehl等^[31]则推荐釆用可变阈值勾画，如肿瘤病灶直径大于5 cm时采用15%SUV，病灶小于3 cm时采用42%SUV。由于各个正常组织器官本底SUV不同，所以恒定的比值显然不适于所有部位肿瘤靶区的勾画。靶/本底比值法在勾画方法中考虑了靶/本底值的影响，该法勾画的靶区范围与病理实际更贴近，且有更好的稳定性和可重复性，适宜在临床上推广与应用^[32,33]。

1．与血清标志物的关系。肿瘤标志物指由于肿瘤组织自身生成或由于人体对肿瘤组织的免疫应答而产生的非正常表达的活性物质，主要包括酶、激素、特异性糖蛋白和非特异性糖蛋白等。肿瘤标志物升高可用于提示肿瘤的存在，动态监测可用于评估肿瘤的活动变化及疗效评价。临床常用的肺癌血清标志物包括CEA、糖类抗原(carbohydrate antigen, CA)125、CA19－9、CA50、CA153、CA242、神经元特异性烯醇化酶(neuron－specific enolase, NSE)、细胞角蛋白19片段21－1(cytokerantin－19－fragment 21－1, CYFRA21－1)、鳞状上皮细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen, SCC－Ag)等，其中CEA、CYFRA21－1、NSE最常用。临床检测血清CEA、CYFRA21－1、NSE在肺癌患者诊断、分期、疗效监测及预后评价中起着重要作用^[34]。大量的临床研究已充分证实，CYFRA21－1是NSCLC患者最有价值的血清肿瘤标志物，不同组织学类型的癌细胞对CYFRA21－1的表达强度不同，一般来说，鳞状细胞癌>腺癌>小细胞癌。

¹⁸F－FDG PET/CT显像联合血清CEA、CYFRA21－1、NSE检测可进一步提高对肺癌诊断和疗效评价的准确性，但关于CEA、CYFRA21－1、NSE与SUV_max关系的研究较少。有学者^[35]初步分析了SUV与NSCLC肿瘤标志物的关系，发现NSE和CEA升高组患者的SUV_max高于NSE和CEA正常组(P<0.05)，而CYFRA21－1正常组与升高组的SUV_max和SUV_mean间差异无统计学意义(P>0.05)。另有研究^[36]显示，肺癌中CEA(r＝0.035)、CYFRA21－1(r＝0.087)及NSE(r＝0.096)水平与SUV_max间均无相关性(均P>0.05)；Dogan等^[37]的研究也显示CEA与SUV_mean无相关性，仅与CYFRA21－1呈弱相关。以上研究结论差异较大，因此SUV_max与肺癌肿瘤标志物的关系还有待大量的临床研究进一步探讨。

目前关于MTV和TLG与肺癌血清肿瘤标志物的关系研究少见。Dogan等^[37]认为NSCLC患者血清CYFRA21－1水平与MTV有相关性，CEA水平与MTV无相关性。

2．与免疫组织化学分子标志物的关系。恶性肿瘤的发生发展是多因素、多步骤、多阶段的复杂过程，受多种基因调控。许多癌基因、抑癌基因、生长因子、细胞因子和细胞酶等与肺癌关系密切，免疫组织化学检查可准确定位组织和细胞中的抗原，同时对不同抗原在同一组织或细胞中进行定位观察，从而进行形态与功能研究。免疫标志物不仅可鉴别诊断NSCLC不同组织学类型、鉴别诊断肺原发癌与多类型转移癌，还可明确特征性的分子改变[如表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)、棘皮动物微管样蛋白4－间变淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule－associated protein－like4－anaplastic lymphoma kinase, EML4－ALK)]，从而满足NSCLC个体化治疗和预后判断的需要。

分析SUV与肺癌分子生物学标志物关系有助于肺癌的临床诊断与个性化治疗方案的选择。目前研究较多的肺癌分子生物学标志物包括多种葡萄糖转运蛋白(glucose transport protein, Glut)、增殖细胞核抗原Ki－67、p53、乏氧诱导因子－α(hypoxia inducible factor－α，HIF－α)、EGFR、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、切除修复交叉互补(excision repair cross complementation 1, ERCC1)基因等。研究^[38,39]表明Glut特别是Glut1能影响肿瘤组织对FDG的摄取，在肺癌中Glut1有过度表达，且表达与肺癌¹⁸F－FDG摄取呈正相关。多数关于NSCLC表达Ki－67、p53与SUV_max关系的研究显示，SUV_max与Ki－67、p53等明显相关^{[40,41,42,43]}。部分研究^[44,45]表明，NSCLC中VEGF表达评分与SUV呈正相关，提示肿瘤细胞葡萄糖的摄取及利用与细胞增殖能力呈正相关；少数关于NSCLC中EGFR表达与SUV_max关系的研究显示，SUV_max与EGFR表达呈正相关^[44]；但最新研究^[46]显示，FDG的摄取并没有预测EGFR表达的临床价值。

关于MTV和TLG和与肺癌免疫组织化学表达的关系研究较少。有研究^[47]显示游离DNA(cell－free DNA, cfDNA)与MTV或TLG无相关性。关于PET/CT体积代谢参数与血清肿瘤标志物、病理免疫组织化学、基因突变、基因重排等的关系，尚需进一步深入研究。

综上，PET/CT代谢活性参数在肺癌中有重要价值，SUV不仅是肺癌诊断的重要指标，也有助于早期预测肺癌放化疗及靶向治疗的疗效；MTV和TLG则在早期预测肺癌疗效及准确评估患者预后方面更具价值。但PET代谢参数与肺癌相关分子标志物的关系研究尚无一致结论，有待于多中心和前瞻性随机对照研究进一步验证。