探讨多发性骨髓瘤伴发淀粉样变性患者的临床特点以及生存情况。
回顾性分析2009年1月—2016年12月北京朝阳医院京西院区血液科收治的23例多发性骨髓瘤伴发淀粉样变性患者的临床资料。
治疗总有效率(ORR)为65.2%，缓解[严格完全缓解(sCR)＋完全缓解(CR)]率为21.7%；中位无进展生存(PFS)期为14(1～63)个月，中位总生存(OS)期为15(3～63)个月，早期死亡率(1年内死亡率)33.3%；体能状态(PS)评分>2分的患者(n＝9)中位OS为7(1～15)个月，PS评分≤2分的患者(n＝14)中位OS期30(10～63)个月，两组的总生存期比较，差异有统计学意义(P<0.05)。诱导治疗有效的患者(n＝15)与无效的患者(n＝8)，中位PFS期分别为17(2～63)个月和3(1～8)个月，中位OS分别为24(4～63)个月和11(3～15)个月，分别比较PFS期和OS期，差异均有统计学意义(均P<0.05)。诱导治疗缓解的患者(n＝5)与未缓解的患者(n＝18)，PFS期和OS期差异均有统计学意义(均P<0.05)。
多发性骨髓瘤伴发淀粉样变性的患者早期死亡率高，生存期短；早期识别和有效治疗是改善其不良预后的前提。
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多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病，好发于老年人，主要临床表现为骨痛、贫血、肾损伤、反复感染以及髓外浆细胞瘤。淀粉样变性是临床相对少见的一类疾病，临床表现复杂多样，往往是多器官受累，病情重。如果没有有效的治疗干预，疾病进展快，受累脏器功能不断恶化，易导致早期死亡。引起淀粉样变性的淀粉样物质有近30种[1]，免疫球蛋白轻链型(AL型)是最常见的类型，占淀粉样变性的80%以上[2]。其单克隆轻链(κ或λ)的产生源于骨髓浆细胞的异常增生，属于恶性浆细胞病范畴，10%～15%的患者伴发于多发性骨髓瘤[3]。当前临床上对于这些特殊患者的研究报道相对缺乏，本研究对23例多发性骨髓瘤伴发淀粉样变性患者的临床资料进行了回顾性分析。
收集2009年1月—2016年12月期间我院收治的23例MM伴发淀粉样变性患者的临床资料。其中男13例，女10例。21例患者在确诊MM后1个月内确诊淀粉样变性，2例在MM复发时确诊淀粉样变性。确诊时中位年龄63(40～77)岁。23例患者均符合国际骨髓瘤工作组(IMWG)的MM诊断标准[4]，并经过1～3个部位的组织活检，病理诊断AL型淀粉样变性。器官受累的判定符合AL型淀粉样变性的器官受累诊断标准[3]。
诱导治疗方案：(1)含硼替佐米的方案(n＝13)：包括硼替佐米联合地塞米松(PD)方案，硼替佐米联合异环磷酰胺、地塞米松(PCD)方案，硼替佐米联合美法仑、泼尼松(VMP)方案；(2)含沙利度胺的方案(n＝8)：包括沙利度胺联合地塞米松(TD)方案，异环磷酰胺联合沙利度胺、地塞米松(CTD)方案，美法仑联合泼尼松、沙利度胺(MPT)方案；(3)含来那度胺的方案(n＝2)：来那度胺联合异环磷酰胺、地塞米松(RCD)方案。治疗达到严格完全缓解(sCR)、完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)的患者，继续原方案巩固2～6周期；治疗疗效未及PR的患者，调整或更换方案，以达到最佳缓解程度。
支持治疗：治疗期间常规予以止吐、保肝、碱化尿液等相应支持治疗。对于肾功能不全的患者，严密监测尿量和肾功能，3例(13.0%)有透析指征的患者予血液净化治疗。对于心功能不全的患者监测液体出入量并控制输液速度，积极改善心功能。对重度贫血、血小板减少、凝血异常的患者酌情给予成分输血支持。应用促红细胞生成素改善肾性贫血。肌酐清除率>30 ml/min的患者，每4～6周应用双膦酸盐治疗骨髓瘤骨病。无禁忌的患者给予低分子肝素或拜阿司匹林预防静脉血栓。
临床观察：治疗前后常规进行骨髓细胞学检查、血尿M蛋白鉴定(包括免疫固定电泳)、游离轻链等评价疗效。定期复查N末端B型钠尿肽原(NT-proBNP)、碱性磷酸酶、24 h尿蛋白、心电图、心脏彩超、腹部超声等评价淀粉样变性受累器官的功能。中位随访时间14(3～63)个月。
疗效标准：采用IMWG疗效标准[5]评价MM的疗效，分为严格完全缓解(sCR)、完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、SD(疾病稳定)、疾病进展等。缓解率包括sCR及CR。总有效率(ORR)包括sCR、CR、VGPR和PR。淀粉样变性受累器官反应评价参照AL型淀粉样变性的器官反应标准[6]。无进展生存期(PFS)是指从确诊淀粉样变性开始治疗直至复发、进展、发生任何原因的死亡的时间。总生存期(OS)是指从确诊淀粉样变性直至死亡的时间。
统计学方法：应用SPSS 19.0统计学软件进行分析。计量资料为非正态分布，用M(范围)表示。应用Kaplan-Meier法计算PFS期和OS期，并进行组间生存分析比较。P<0.05认为差异有统计学意义。
23例患者中，IgG型9例(IgG-λ型8例，IgG-κ型1例)，轻链型8例(λ型7例，κ型1例)，IgD-λ型4例，IgA-λ型2例。Durie-Salmon分期ⅠA期1例，ⅡA期1例，Ⅲ期21例(ⅢA期15例，ⅢB期6例)；ISS分期Ⅰ期1例，Ⅱ期7例，Ⅲ期15例。确诊时22例(95.7%)存在骨质破坏，20例(87.0%)存在贫血，6例(26.1%)存在肾功能不全，2例(8.7%)存在高钙血症，3例(13.0%)乳酸脱氢酶升高。23例患者确诊时各临床指标中位值分别为：血红蛋白浓度91.5(45～156)g/L，血β2微球蛋白6.7(2.77～18.95)mg/L，血清白蛋白31.2(14.8～41)g/L，血清钙2.15(1.81～2.74)mmol/L，乳酸脱氢酶175(91～2 436)U/L，血肌酐85(40～830) μmol/L，碱性磷酸酶96(45～421) U/L，脑钠肽前体(NT-proBNP) 826(175～11 996)ng/L。确诊时均无髓外浸润，病程中5例(21.7%)出现髓外浸润。在进行了荧光原位杂交(FISH)检查的14例患者中，10例异常，包括1q21扩增(6例)、TP53缺失(4例)、13q-(2例)、t(4；14)(1例)、IGH基因缺失(4例)、MAF基因缺失(2例)。淀粉样变性方面，3例(13.0%)患者为单一器官或组织受累(2例肾脏受累，1例皮肤受累)，其余20例(87.0%)患者受累器官或部位≥2处(2～4处)，9例(39.1%)受累器官或部位≥3处。肾脏受累16例，表现为蛋白尿，其中肾病综合征5例，肾功能不全6例；心脏受累10例(43.5%)，室间隔肥厚6例，心功能不全6例，心律失常2例；其他包括肝脏受累2例，肠道受累2例、皮肤受累4例等(表1)。体能状态评分(PS)中位2分，14例患者PS评分≤2分(4例1分，10例2分)，9例患者PS评分>2分(5例3分，4例4分)。
23例患者淀粉样变性的临床表现
23例患者淀粉样变性的临床表现
| 临床表现 | 例数 | 比例(%) | |
|---|---|---|---|
| 肾脏 | 16 | 69.6 | |
| 蛋白尿 | 16 | 69.6 | |
| 肾功能不全 | 6 | 26.1 | |
| 心脏 | 10 | 26.1 | |
| 室间隔肥厚 | 6 | 26.1 | |
| 心功能不全 | 6 | 26.1 | |
| 心律失常 | 2 | 8.7 | |
| 其他 | |||
| 舌体肥大 | 9 | 39.1 | |
| 皮肤(色素沉着、僵硬、皮疹) | 4 | 17.4 | |
| 直立性低血压 | 3 | 13.0 | |
| 顽固性胸腔积液 | 3 | 13.0 | |
| 紫癜或瘀斑(眶周、颈部) | 3 | 13.0 | |
| 肝脏肿大(伴碱性磷酸酶升高) | 2 | 8.7 | |
| 腹泻 | 2 | 8.7 | |
| 声音嘶哑 | 2 | 8.7 | |
| 腕管综合征 | 1 | 4.3 | |
23例患者中，4例sCR，1例CR，2例VGPR，8例PR，2例SD，6例PD，ORR为65.2%(15/23)，缓解率为21.7%(5/23)。应用含硼替佐米的方案治疗的13例患者，3例sCR，1例CR，1例VGPR，5例PR，1例SD，2例PD，ORR为76.9%(10/13)，缓解率为30.8%(4/13)。应用含沙利度胺的方案治疗的8例患者，3例PR，1例SD，4例疾病进展，ORR为37.5%(3/8)，缓解率为0%。应用含来那度胺的方案治疗的2例，1例sCR，1例VGPR。
6例(40.0%)患者的受累器官出现了治疗反应，5例肾脏反应，1例心脏反应。其中5例为sCR及CR患者，1例为VGPR的患者。出现治疗反应的中位时间9(4～20)个月。
23例患者的中位PFS 14(1～63)个月，中位OS 15(3～63)个月。7例患者确诊MM 1年内死亡，早期死亡率33.3%(7/21)。PS评分>2分的患者(n＝9)中位OS 7(1～15)个月，PS评分≤2分的患者(n＝14)中位OS 30(10～63)个月，两组的OS比较，P<0.05，差异有统计学意义(图1)。诱导治疗有效的患者(n＝15)，中位PFS和OS分别为17(2～63)个月和24(4～63)个月；无效的患者(n＝8)中位PFS和OS分别为3(1～8)个月和11(3～15)个月。比较两组患者的PFS和OS，P值分别为0.005、0.015，差异均有统计学意义(图2)。诱导治疗缓解的患者(n＝5)与未缓解的患者(n＝18)，PFS和OS差异均有统计学意义(P<0.05)(图3)。
至随访结束，7例(30.4%)患者尚存活。死亡的16例(69.6%)患者中，11例死于MM疾病进展所致的多脏器功能衰竭，3例死于心力衰竭，1例死于脑出血，1例死于脑栓塞。早期死亡的7例，6例死于疾病进展所致的多脏器功能衰竭，1例死于脑栓塞。
随着新药的应用以及自体干细胞移植术(ASCT)的开展，MM的治疗反应率和缓解率均显著提高，生存期明显延长。然而MM的病程具有较大的异质性，部分患者长期病情稳定可以生存10年以上，然而部分患者病情凶险生存期只有几个月。鉴于对MM的异质性认识的不断深入，MM的预后分期系统也在不断更新。IMWG2015年修订的R-ISS分期系统是将原ISS分期联合细胞遗传学(FISH检测)以及乳酸脱氢酶对新诊断MM进行预后评估，R-ISSⅠ期、Ⅱ期、Ⅲ期的5年OS率分别为82%、62%和40%[7]。值得注意的是，10%～15%的MM患者病程中伴发AL型淀粉样变性[8]，伴发淀粉样变性后的中位生存期仅9.1个月[9]，而这些特殊的患者往往被临床所忽视，且排除在临床试验之外，缺乏相关临床资料。
文献报道AL型淀粉样变性以λ型居多，λ型和κ型的比例约3∶1[10]；北大肾脏病研究所的数据显示λ型占全部AL型的87.1%[11]。本研究的23例MM伴发淀粉样变性的患者中，λ型淀粉样变性21例，占91.3%。22例(95.7%)存在骨质破坏，20例(87.0%)存在贫血，6例(26.1%)存在肾功能不全，2例(8.7%)存在高钙血症。除了上述CRAB的典型表现外，还存在淀粉样变性的器官受累表现，最常见的受累部位为肾脏，其次是心脏。经过硼替佐米、沙利度胺、来那度胺三种新药为基础的治疗，ORR为65.2%(15/23)，缓解率为21.7%(5/23)，6例(40.0%)患者出现了脏器反应，均为疗效≥VGPR的患者。23例患者的中位PFS 14(1～63)个月，中位OS 15(3～63)个月。早期死亡7例，占33.3%(7/21)。PS评分≤2分的患者OS要显著优于PS评分>2分的患者。初始治疗有效或缓解的患者PFS和OS均显著优于治疗无效或未缓解的患者。
Mayo医学中心的研究显示，新药在诱导阶段的应用使MM的早期死亡率由2001—2005年间的16%降至2006—2010年间的10%[12]。我中心的一项回顾性分析显示新药时代MM的早期死亡率为10.1%[13]。而本研究的23例患者虽应用了新药为基础的诱导治疗，早期死亡率却高达33.3%。进一步分析原因：23例患者除具有MM相关的CRAB症状外，还具有淀粉样变性多器官受累的表现，除了3例(13.0%)患者为单一器官或部位受累外，其余20例(87.0%)患者受累器官或部位≥2处，有9例(39.1%)患者受累器官或部位≥3处。体能状态比较差，PS评分14例患者≤2分，9例患者>2分。化疗的耐受性差，易出现重要脏器功能不全，给化疗带来困难；而化疗受影响的同时原发病快速进展，使多脏器功能进一步恶化，造成早期死亡、生存期短。故主要原因就是淀粉样变性的存在。器官受累的程度、受累器官数目、特别是心脏受累是AL型淀粉样变性患者主要的预后不良因素[9,14,15]。MM患者由于CRAB症状较突出，临床往往容易忽视淀粉样变性的存在。识别MM伴发淀粉样变性是重要的，有助于判断早期死亡风险和不良预后。
国外研究表明新药以其高效低毒的特性在诱导阶段的应用改善了MM患者的生存，中位OS达到了6.1年[12]。资料显示伴发AL淀粉样变性的MM患者中位OS 13个月，而无AL淀粉样变性的MM患者中位OS 64个月，提出淀粉样变性可作为MM的一个独立的不良预后因素[16]。本研究23例患者均应用了新药(硼替佐米、沙利度胺、来那度胺)为基础的治疗，ORR为65.2%，中位OS仅15个月。可见伴发AL的MM患者新药治疗的整体效果仍不理想。分析原因，伴发淀粉样变性的MM患者因为多器官受累，脏器功能差，体能状态差，化疗耐受性差，为保证化疗的继续进行，相关治疗药物需酌情减量，即便如此往往因为受累器官功能的恶化而不得不延缓治疗，故血液学缓解的效果以及生存均不及普通的多发性骨髓瘤患者。本研究应用含硼替佐米的方案治疗的13例患者，ORR为76.9%(10/13)，缓解率为30.8%(4/13)。应用含沙利度胺的方案治疗的8例患者，ORR为37.5%(3/8)，缓解率为0%。应用含来那度胺的方案治疗的2例，1例sCR，1例VGPR。由于病例数少、遗传学资料不完整、患者之间可比性较差，未能进行新药之间的疗效和生存对比。然而硼替佐米、来那度胺在反应率特别是缓解率方面有优于沙利度胺的态势，且耐受性尚好，有待临床资料的进一步积累。
本研究生存分析显示初始治疗有效或缓解的患者PFS和OS均显著优于治疗无效或未缓解的患者，可见早期、有效的治疗还是能够使患者生存获益。有效的治疗，特别是血液学缓解是淀粉样变性脏器功能改善的前提，也是改善这类患者预后的前提。国外研究显示硼替佐米一线治疗AL型淀粉样变性，有较高的血液学反应和脏器反应[17]。出现脏器反应的中位时间为6～12个月[14]。本研究23例患者中有6例的受累器官出现了治疗反应，5例为完全缓解的患者，1例为VGPR的患者，出现治疗反应的中位时间9(4～20)个月。脏器反应较慢，滞后于血液学反应。至于能否取得脏器反应，不仅取决于是否血液学缓解，还要看器官受损的程度及可逆性。故早期识别淀粉样变性，在器官受损尚可逆转的情况下，进一步的优化新药为基础的治疗方案，提高血液学的反应率和缓解率，获得更多的脏器反应，降低早期死亡率，可以使伴发淀粉样变性的MM患者有望改善生存期短的现状。
综上所述，识别MM伴发淀粉样变性是重要的，有助于判断预后和调整治疗。早期识别和优化治疗，提高诱导治疗的反应率和缓解率，获得更多的脏器反应，以改善不良预后。本研究例数较少，有待临床资料的进一步积累。
