多项研究表明，长期规律口服阿司匹林可明显降低结直肠癌的发病率。Flossmann等^[6]分析了两个大型随机对照研究发现阿司匹林组均可降低结直肠癌的发生率（HR=0.74，95% CI 0.56~0.97），且阿司匹林使用5年以上者收益更明显（HR=0.74，95% CI 0.56~0.97）。Cao等^[7]在美国护士健康队列研究（NHS）中发现，规律应用阿司匹林（325 mg/次，>2次/周）者，在其后20年的随访时间内，其结直肠癌患病率下降23%（RR=0.77，95% CI 0.67~0.88）。Din等^[8]进行的一项病例对照研究发现，阿司匹林组的结直肠癌患病风险较对照组约低30%，且这种收益与阿司匹林的剂量及持续时间相关，阿司匹林≥75 mg/d收益更好（OR=0.66，95% CI 0.41~1.05）。进一步分析发现，阿司匹林75 mg/d在使用1年时收益开始显现（OR=0.87，95% CI 0.59~1.28），5年后收益明显增高（OR=0.75，95% CI 0.52~1.08）。以上研究提示，长期规律应用阿司匹林可以降低结直肠癌的患病率。且这些研究的共同之处表明，阿司匹林≥75 mg/d、持续使用5年及以上者可能会获得更明显的收益。但获得最佳收益的阿司匹林持续使用时间、剂量及频次等方面在各研究中不尽相同。

阿司匹林不仅可以降低个体罹患结直肠癌的风险，还可以降低结直肠癌的死亡率。Chan等^[9]通过对1 279例Ⅰ~Ⅲ期结直肠癌症患者的随访发现，确诊后规律应用阿司匹林者其结直肠癌死亡率下降29%（HR=0.71，95% CI 0.53~0.95）。Li等^[10]发现，诊断后使用阿司匹林可以提高结直肠癌患者的总体生存率（HR=0.84，95% CI 0.75~0.94），尤其是对环氧合酶2（COX-2）高表达和突变型PIK3CA的结直肠癌患者。Hua等^[11]研究发现，确诊后使用阿司匹林比未使用者有更好的总体生存率（HR=0.75，95% CI 0.59~0.95）和结直肠癌特异性生存率（HR=0.44，95% CI 0.25~0.71）。Elwood等^[12]的最新荟萃分析结果提供了目前关于阿司匹林与结直肠癌研究的较为完整的概述性结论，这项荟萃分析共确定了16项研究（5项随机试验报告和11项观察性报告），结果表明结直肠癌死亡率降低了25%，并证明全因死亡率减少了约20%，结直肠癌特异性死亡率的合并HR为0.71，95% CI 0.58~0.87，总死亡率的合并HR为0.80，95% CI 0.70~0.92。也有研究表明，使用阿司匹林可以降低结直肠癌的复发率及远处转移的风险^[13,14]。

结直肠癌患者使用阿司匹林获得的收益除了与阿司匹林的剂量、使用频次相关外，也和受试者本身有关。研究表明，结直肠癌是一组异质性疾病^[15,16]。从个体化治疗的角度来讲，使用阿司匹林预防结直肠癌时应当选定靶向人群以获得最佳收益。所以，选定阿司匹林预防结直肠癌的疗效预测标志物是治疗中必不可少的环节。目前关于此方面的研究已有不少，且已发现了几种很有前途的疗效预测标志物，如突变型PIK3CA基因、COX-2高表达^[10]、野生型KRAS基因^[11]、CD274（PD-L1）低表达^[17]、表皮生长因子受体（EGFR）高表达^[18]。

COX是人体内前列腺素（PG）合成的关键酶，阿司匹林可非选择性抑制体内COX-1和COX-2的活性。以往研究认为阿司匹林主要是通过抑制COX-1起作用。但上述研究^[9,10]证实，阿司匹林降低结直肠癌死亡率的收益在COX-2过表达者中更明显。国内也有多项研究^[19,20]证实，COX-2的阳性表达和大肠癌的局部浸润深度、淋巴结及肝转移、Dukes分期及肿瘤微血管密度（MVD）等具有显著相关性，提示COX-2可能也是阿司匹林发挥抗肿瘤作用的一条重要途径。

PG尤其是前列腺素E2（PGE2）具有的促进细胞增殖、肿瘤新生血管形成、上皮间质转化、抑制肿瘤细胞凋亡及调节局部细胞和体液免疫功能等可促进肿瘤的形成^[21,22]。体内PGE2与细胞表面前列腺素受体结合后，主要通过上调磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号激活Tef/Lef信号通路发挥作用^[23]。PI3K信号通路在癌的发生中起重要作用，PI3K上调可反馈性增强COX-2活性和PGE2的合成^[24,25]，使该通路出现放大效应。同时实验证据表明，PGE2过量合成导致的局部炎症反应可使肿瘤细胞通过聚集骨髓来源性抑制细胞（MDSC）、抑制树突细胞及逃离T细胞介导的免疫攻击来逃避宿主免疫监视^{[26,27,28,29]}，从而促进肿瘤的形成。阿司匹林可通过抑制COX活性而下调PGE2，不仅可抑制上述COX-PGE2-PI3K信号通路的激活，还可逆转PGE2对调节性T细胞和树突状细胞的抑制作用，并恢复炎症因子的平衡，增强T细胞介导的免疫应答^[30]，从而预防肿瘤形成。在阿司匹林与COX的相互作用上，研究表明^[31,32]阿司匹林与COX的结合是通过与形成COX活性位点的疏水性通道口附近的精氨酸相结合而完成的。与精氨酸结合后，阿司匹林通过乙酰化COX通道中的丝氨酸残基来共价修饰COX。COX-1的乙酰化阻止花生四烯酸（AA）的代谢，继而抑制PGE2的产生。而乙酰化的COX-2仍可继续催化AA代谢，但其产物变为15（R）-羟基二十碳四烯酸（HETE）^[32]。15（R）-HETE可以在白细胞中通过5-脂氧合酶（5-LO）途径转化成15（R）-epi-lipoxin A4（LXA4，即脂氧素A4）和脂氧素B4^[33]，而脂氧素本身具有抗增生和抗感染作用^[34,35]。

上述研究中均将COX-2作为阿司匹林首位且唯一的作用位点。实际上，阿司匹林也可作用于该机制的其他位点。Din等^[36]研究发现，阿司匹林还可通过抑制Akt及mTOR（PI3K的两种下游效应器）而发挥其抗肿瘤作用。

Reimers等^[37]认为，阿司匹林降低制结直肠癌转移风险可能是通过抑制血液中血小板-肿瘤细胞间的信号转导和循环肿瘤细胞的上皮间质转化来完成的。这种信号转导可使肿瘤细胞获得具有转移潜能的侵袭性间质表型，降低细胞毒性T淋巴细胞介导的肿瘤细胞裂解^[38,39]。但是关于阿司匹林通过何种机制影响血小板-循环肿瘤细胞复合体有待进一步研究。

Li等^[18]实验发现，EGFR在肿瘤形成过程中起着与PGE2类似的作用，且结直肠癌中存在着EGFR的高表达。同时，COX-2与EGFR在促进肿瘤发生中也有着紧密的联系。COX-2不仅可通过激活子蛋白-1（AP-1，EGFR的一种转录因子）调节EGFR的转录，还可直接增强EGFR的信号表达，这都有利于肿瘤细胞的转化。在此机制中，阿司匹林是通过作用于COX-2使EGFR的表达正常化，从而起到预防结直肠癌的作用。

程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）在肿瘤学中的研究是近年来的一个热点。两者在肿瘤微环境中存在着高表达，二者结合后，启动PD-1/PD-L1免疫检查点通路，使T细胞处于失活状态，诱导肿瘤细胞的免疫逃逸。Hamada等^[17]试验表明，使用阿司匹林和提高结直肠癌生存率之间的关系在低表达CD274（即PD-L1）患者中要强于高表达CD274患者。且有证据显示，使用阿司匹林和阻滞免疫检查点通路在激活T细胞介导的抗肿瘤免疫上具有协同效应^[26]，这提示阿司匹林可能对免疫检查点通路具有一定的抑制作用。所以目前认为阿司匹林与PD-1/PD-L1免疫检查点通路间的相互作用也可能是其抗肿瘤作用的一个机制。