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• 儿童呼吸系统单基因病专刊·专家论坛 •
与间质性肺疾病发病相关的基因缺陷类型
中华实用儿科临床杂志, 2018,33(4) : 267-272. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.04.007
摘要

间质性肺疾病(ILD)也被称为弥漫性实质性肺疾病(DPLD)，是由多种病因引起的一组异质性慢性肺疾病。婴幼儿ILD病因包括表面活性物质功能障碍、免疫缺陷，这些原因多为单基因缺陷或突变所致。常见的表面活性物质功能障碍包括表面活性蛋白B基因(SFTPB)、表面活性蛋白C基因(SFTPC)、三磷酸腺苷结合盒转运子A3(ABCA3)和甲状腺转录因子1的基因突变，可以表现为新生儿致死性呼吸窘迫综合征(RDS)，也可以表现为儿童期的ILD。粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子受体基因的突变可引起遗传性肺泡蛋白沉积症(PAP)，还有黏蛋白5B基因、端粒酶反转录酶基因、端粒酶RNA基因等与成人肺纤维化有关。近年还发现一些免疫基因的突变，如干扰素刺激因子基因(STING)、GATA2、STAT5均可导致儿童ILD。随着基因技术的发展，将有更多的ILD得到病因诊断。

引用本文: 刘秀云. 与间质性肺疾病发病相关的基因缺陷类型 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2018, 33(4) : 267-272. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.04.007.
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间质性肺疾病(ILD)是一组原因不同的慢性肺疾病。婴幼儿ILD有不同病因，如表面活性物质功能障碍有关的基因突变、免疫缺陷、环境因素等均可引起ILD，还有原因不明的疾病，如神经内分泌细胞增生症、肺间质糖原蓄积病。先天性表面活性物质功能缺陷是婴幼儿ILD的重要原因之一，在法国和英国分别占婴幼儿ILD的17.5%和7.5%[1,2]。

1　先天性表面活性物质代谢障碍有关的基因突变

肺表面活性蛋白(SP)有4种，根据发现的顺序命名为SP－A、B、C、D 4种亚型。其中SP－A、SP－B、SP－D来源于肺泡 Ⅱ 型上皮细胞和支气管非纤毛上皮细胞，SP－C来源于肺泡 Ⅱ 型上皮细胞，SP－C分子主要呈α螺旋。按其生物化学特性又分为2大类：大分子亲水SP(SP－A、SP－D)和小分子疏水性SP(SP－B、SP－C)。SP－B、SP－C是维持肺表面张力的必需物质。三磷酸腺苷(ATP)结合盒转运子A3(ABCA3)蛋白仅在肺泡 Ⅱ 型上皮细胞(AEC Ⅱ)内板层小体膜的表面表达，ABCA3蛋白参与脂类的跨膜转运，负责表面活性磷脂到板层体的转运，影响板层小体的形成及表面活性物质的合成和稳态。编码这些蛋白的基因突变会引起表面活性物质功能障碍，不仅可引起足月新生儿出生后即出现致命性呼吸窘迫综合征(RDS)，也可引起儿童期ILD出现持续性低氧血症等表现。所有SP－B缺乏和大多数的ABCA3缺乏的患者表现为新生儿RDS。所有表面活性蛋白B基因(SFTPB)突变患者死于不可逆(顽固)的呼吸衰竭，ABCA3缺乏的预后不同，有7例存活。表面活性蛋白C基因(SFTPC)突变的临床和影像表现表明主要为ILD，大多数在药物治疗下存活[2]。

1.1　SFTPC

SFTPC位于8号染色体，包含6个外显子，编码合成197个氨基酸的SP－C前体蛋白(proSP－C)，经过加工处理最终形成包含35个氨基酸的成熟SP－C。SFTPC基因突变为具有不同外显率的常染色体显性遗传，至今发现了大约50种基因突变与家族或散发性ILD有关，最常见的突变为位于218T>C，导致密码子73(I73T)的苏氨酸代替异亮氨酸[3,4]。这个突变与25%的SFTPC突变的疾病相关，是引起弥漫性肺疾病最常见的SFTPC突变。2001年Nogee等[5]描述了一家系患有ILD的病例。采用候选基因方法识别了c.460＋1G>A突变，即内显子4第1个碱基对的突变，导致外显子4脱落和proSP－C的羧基端结构域的37个氨基酸缺失(SPCΔexon4)。此报道显示了SFTPC突变，影响了肺泡 Ⅱ 型细胞proSP－C的胞内运输和成熟SP－C的分泌，导致ILD。Guillot等[4]筛查了121例怀疑表面活性物质功能障碍的弥漫性肺疾病患儿的SFTPC基因进行检测，18例(14.87%)发现了SFTPC基因突变，10例毫无关系的患儿为p.Ile73Thr (I73T)基因突变。有22例SFTPC突变所致的慢性肺疾病进行基因研究，发现15例(81.8%)为c.218T>C突变[6]。另有17例SFTPC突变患者中，发现8例为c.218T>C(I73T)突变[7]。其他SFTPC基因突变还有C189Y(c.566G>A)、L194P(c.581 T>C)、c.325－1G>A、c.424delC、V39A(c.116T>C)、Q145H(c.435 G>C)和L188P(c.563 T>C)。p.H59R、p.E191*、P.G74V、p.C121F、p.a112T、p.C121G、p.A53T和p.L181V(同一患者)，p.L101P和p.E191K(同一患者)[6,7]。其中V39A位于成熟的SP－C，其余均为BRICHOS区域的突变。最近对30篇文献91例SFTPC突变患者的基因分析结果行Meta分析，发现c.218T>C (I73T)是最常见的SFTPC基因突变，占40%，p.G100S和p.L188G分别占7%[8]。最近的研究还报道了c.337 T>T/C( p．Y113H)[9]，c.163C>T (L55F)[10]，c.298 G>A(p.G100S)、A116D、p.L110R、c.435 G>A (p.Gln145)、C121F、p.a112T、p.L188G、p.C121G等基因突变[8,11]，这些突变的大多数位于BRICHOS区域，位置即前SP－C的氨基酸86～197区域，包含约100个氨基酸。常见的SFTPC的p.T138N和p.S186N突变在特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)与普通人群存在相似的频率，表明这些突变并不是导致肺部疾病的致病原因[12]。

SFTPC基因缺陷的发病年龄和严重程度变异相当大，临床表现形式也多样，可引起从新生儿致命性RDS到成人慢性ILD，大多数表现为非特异性间质性肺炎(NSIP)，也有少数表现为肺泡蛋白沉积症(PAP)。有文献对17例SFTPC突变的ILD患儿进行了平均3年的随访，患者为BRICHOS区域的突变，就诊较早，1例患者2年后健康，6例患者平均2.8年后好转，7例患者6.5年后病情无变化，3例3年后病情加重[7]。即使是同一基因型，预后也不同。影像学的加重表现为磨玻璃影到纤维化特征出现和囊泡形成[7]。

SFTPC基因突变的致病机制有2种模式[13,14]：一种如前所述，基因突变发生在SFTPC基因的BRICHOS结构域部位。BRICHOS区域在proSP－C复杂的翻译过程中起着重要作用：(1)辅助蛋白质进入分泌途径；(2)协助细胞内蛋白酶解系统的独特性转化；(3)避免蛋白质在细胞内淀粉样沉积。BRICHOS区域基因突变的SP－C前体蛋白的错误折叠、转运和合成异常，导致一系列毒性作用，如诱导内质网应激作用、细胞毒性、细胞凋亡蛋白酶3和细胞凋亡蛋白酶4诱导的细胞凋亡。这些因素可使细胞损伤和AEC Ⅱ 凋亡导致ILD。如基因突变发生在邻近SFTPC的BRICHOS结构域部位，含SP－C突变体的多囊小泡或被转运至细胞膜进而融合、释放出的SP－C突变体会抑制细胞膜的再吸收循环功能或经高尔基体转运至细胞内包涵体后被逐渐降解，这种突变不会影响BRICHOS结构域。这时，SP－C的合成仅轻度减少，肺组织损伤相对较轻。

1.2　SFTPB

SFTPB基因突变可引起致命性新生儿RDS。也有报道SFTPB基因多态性与早产儿RDS密切相关[15]。超过30种SFTPB基因(位于第2染色体上)突变在有先天性SP－B缺乏的患者中发现。最常见为121ins2基因突变，即在基因位置编码121的g.1549的GAA替换C 。此点突变导致移码并在第6外显子产生提前终止翻译的密码子，生成一种易变RNA转录物，使proSP－B及成熟SP－B缺乏，并引起proSP－C不完全表达。这一突变的基因频率估计为1/3 000～1/1 000。这一突变占SP－B缺乏症的70%。在这些患者的肺组织中，成熟的SP－B往往检测不到，而却常能发现SP－A和proSP－C。基因遗传性SP－B缺乏导致足月新生儿严重RDS，对呼吸支持及表面活性物质替代治疗在内的治疗方法效果均不佳。胸片提示双肺野弥漫性磨玻璃样阴影，与肺透明膜病胸片表现一致。

也有c.673－1248del2959的SFTPB基因突变，为外显子7.8上大的基因缺失，proSP－B肽gly225－lys334的缺失，由于细胞内路径和处理的异常导致成熟的SP－B和SP－C缺乏[16]，也有报道外显子7.8上SFTPB 2 958 bp缺失导致足月新生儿严重RDS[17]。定量多重PCR技术，如多重连接依赖探针扩增，导致大基因组重排疾病的检出率显著增加。本病的病理组织学改变与新生儿肺透明膜病不同，SP－B缺陷无透明膜形成，其肺泡内有大量蛋白沉积。免疫组织化学检查见proSP－B和成熟SP－B明显减少或缺乏，肺泡腔内有SP－A和proSP－C的免疫显色物质沉积。

1.3　 ABCA3

ABCA3为ATP结合蛋白亚家族(ABCA)的成员3，ABCA3基因位于16p13.3，含有33个外显子，前3个外显子不翻译，编码1 704个氨基酸的蛋白质，含有2个跨膜结构域和2个核苷酸结合结构域。ABCA3基因突变为常染色体隐性遗传。一个给定的家族，ABCA3大多数突变是唯一的，至今文献有超过200种不同的突变。E292V(c.875A>T)、p.R288K(c.863G>A)和p.R1474W(c.4420C>T)是常见的引起儿童ILD的突变[18]。尤其以E292V(c.875A>T)最常见，在美国和挪威的人群中E292V突变率约为0.4%；该突变在韩国或南非的人群中未发现。

纯合或复合杂合ABCA3突变可引起新生儿呼吸衰竭和儿童ILD。ABCA3 E292V突变则与儿童期有ILD、脱屑性间质性肺炎及NSIP特点的慢性肺疾病有关。有学者在一家系中发现ABCA3位于外显子21的c.2891 G>A新的纯合突变，导致密码子964甘氨酸为天冬氨酸的改变(p.Gly964Asp)。该家系中女童13岁诊断ILD，其肺组织标本形态学上显示了普通ILD的特征，而2个成年患者之一肺组织病理为NSIP[19]。国内也报道了在1例1岁3个月起病的弥漫性肺疾病患儿中检测到了ABCA3新的复合杂合突变 (c.1755delC＋c.2890G>A)[20]，1例8岁ABCA3患儿有肺纤维化和肺气肿伴PAH[21]。ABCA3复合杂合突变致肺纤维化和肺气肿，其突变为p.E292V(c.875A> T)，另一突变为新的c.3081_3092delinsCG(p.Ser1028Valfs*103)即密码子1 028的103个氨基酸终止密码子[22]。多数有ABCA3基因突变的婴儿在出生后早期即表现为严重呼吸窘迫和发绀，临床表现与SP－B缺乏的患者一致。胸片表现为弥漫性肺泡疾病及肺不张，多数婴儿在出生1个月内死亡。如1例L798P/R1612P复合杂合引起新生儿RDS，病理表现为脱屑性间质性肺炎，出生101 d死亡[23]；1例ABCA3 G964S和L462R复合杂合引起新生儿RDS，1例出生2个月死亡的RDS患儿肺活检为婴儿慢性肺炎，基因测序为ABCA3 c．3997 －3998del (p.Arg1333Glyfs*24)的突变。也有IVS25－98 C>T纯合突变引起新生儿呼吸衰竭的报道。

研究发现，不同ABCA3突变患者疾病的临床表现和严重程度不一，与基因型有关[24]。该研究在185例不同ABCA3突变患者中发现，100% ABCA3的2个等位基因突变均为无效的患者表现为严重的表型，其特点为出生时有症状，1岁时呼吸衰竭已导致死亡或已有肺移植；而基因型为无效/其他或其他/其他的ABCA3突变的患者，75%出生时为严重的表型，62% 1岁时死亡或行肺移植[25]。如1例ABCA3外显子9的p.Trp308Arg (c.922 T>C)纯合突变引起新生儿RDS，经气管切开呼吸支持和经胃肠喂养13个月仍存活的病例[25]。另有2兄妹同一ABCA3的c.3347C>T(p.Ser1116Phe)纯合错义突变，出生后不久均出现呼吸困难而死亡[26]。也有同一基因突变具有不同的表型[27]。

杂合ABCA3也可以作为一个SFTPC突变的表型相关的修饰基因，如ABCA3杂合突变在患有SFTPC I73T导致其肺部疾病病情比家族单纯患有SFTPC I73T的其他成员病情更为严重[28]。

ABCA3缺乏的肺组织病理学表现与发病年龄和基因突变类型有关，小婴儿主要表现为PAP和脱屑性间质性肺炎(DIP)，大婴儿表现为DIP和NSIP[23]，年长儿主要为NSIP。在超微结构水平，患有ABCA3相关疾病的患者肺 Ⅱ 型细胞中缺乏正常板层小体，而囊泡结构内存在电子致密体，这二者均是该疾病的特点，有可能是板层体缺乏脂质组成造成的，这对ABCA3相关疾病的初步诊断有着重要意义。p.D253H突变的患者电镜下的板层小体密度异常，在p.D253H和p.T1173R转染细胞均有板层小体密度异常，说明ABCA3异常可引起板层小体异常[29]。也有ABCA3基因突变，其板层小体无明显异常，如ABCA3基因的p.R288K(c.863G>A)，p.R1474W(c.4420C>T)位点突变引起ATP酶活性的改变，但有正常ABCA3蛋白的加工和运输，电镜下这2种突变与E292V有板层小体的囊泡样存在，但L101P突变的板层小体为无明显囊泡的密度异常的改变[18]。

ABCA3突变可引起ABCA3蛋白加工和运输的异常，ABCA3蛋白功能如ATP酶活性的改变，或脂质转运的受损。ABCA3基因突变可以分为2类：类型 Ⅰ 为细胞内定位异常，如L101P、L982P、L1553P、Q1591P突变；类型 Ⅱ 为细胞定位正常，但ATP水解活性异常，如E292V、R295C、N568D、T1114M、R288K、R1474W、G1221S、L1580P和E690K突变[29]。ABCA3缺乏证明是与SP－B和SP－C异常处理有关，导致proSP－B聚集和成熟SP－C缺乏。R280C和L101P突变导致体外培养的肺上皮细胞ABCA3蛋白转运或折叠异常，滞留在内质网中，增加了内质网的应激性、损伤易感性和凋亡标志物表达，促进细胞死亡[30]。ABCA3基因突变导致肺上皮细胞的完整性和功能受到破坏，且表现出间质细胞的特点。

1.4　甲状腺转录因子1(TTF1)

TTF1也被称为NKX2.1。TTF1是转录因子同源盒基因家族的一个成员，对重要的表面活性物质的产生和功能的多种基因表达很重要。这些基因包括SFTPA、SFTPB、SFTPC和ABCA3。该基因位于14号染色体长臂(14q13.3)。NKX2.1基因的缺失或完全丧失功能的突变也能导致严重的RDS和ILD的表型。NKX2.1基因在甲状腺、中枢神经系统表达，NKX2.1基因突变的患者可能出现这些器官系统相关的症状。所以，这种疾病可用"脑－甲状腺－肺"综合征来描述[31]。

NKX2.1单倍剂量不足是指一个等位基因突变后，另一个等位基因能正常表达，但这只有正常水平50%的蛋白质不足以维持细胞正常的生理功能。在足月或近足月的新生儿RDS和甲状腺功能减退患者发现NKX2.1位点等位基因一侧完全缺失。在儿童ILD也发现NKX2.1位点等位基因一侧完全缺失。NKX2.1单倍剂量不足引起肺疾病的机制可能与表面活物质成分的生成下降，特别是SP－B、SP－C和ABCA3减少有关，从而导致肺发育受阻，引起肺部疾病[32]。

1.5　粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子(GM－CSF)受体基因

研究发现GM－CSF受体β链的功能障碍与PAP有关。GM－CSF受体α链的突变也可引起PAP，在GM－CSF受体β链缺失的转基因小鼠，最终都发展为严重的PAP。说明此基因突变引起肺泡巨噬细胞对表面活性物质脂质和蛋白的清除或代谢能力障碍，GM－CSF受体α链、β链的突变引起的PAP称为遗传性PAP。GM－CSF活性有赖于其受体聚合体的信号转导。GM－CSF受体由α、β 2条链组成，通过激活JAK/STAT5信号转导途径增强巨噬细胞的分化与功能，GM－CSF受体缺陷会影响到巨噬细胞的分化与功能，导致表面活性物质降解障碍[33]，从而导致表面活性物质脂质和蛋白在肺内沉积，因为PAP患者肺泡结构大致完整，可以通过肺灌洗去除多余的表面活性物质或气道局部(或全身)应用GM－CSF使得肺功能得以恢复。遗传性PAP的确诊需要基因突变的依据，即编码GM－CSF受体的基因突变。1例患儿3～4岁开始进行性气短，6岁时弥漫性肺实质病变和呼吸衰竭，肺组织活检病理为PAP。患儿遗传了母亲的Xp22.33包含CSF2RA等位基因的拟常染色体区域1.6 Mb的缺失，和父亲的CSF2RA等位基因一个点突变(g196r)，致α链相对分子质量降低，异常糖基化模式，GM－CSF结合降低和STAT5活化受损[34]。还有1例4岁患儿有Turner综合征，同时CSF2RA 2条等位基因的丢失。对9例CSF2RA突变所致的青少年PAP的研究结果显示，6例为CSF2RA纯合的错义、无义、移码突变，3例为完全的CSF2RA基因位点的缺失，其中发现4个新的突变(c.1125 ＋1 G>A，重复基因外显子8，外显子2－13缺失，Xp22.3/yp11.3)[33]，也有发现CSF2RA c．533G>A (p.Cys178Tyr)纯合突变引起5岁女童呼吸困难，证实有PAP的报道[35]。有文献总结了20例CSF2RA突变的PAP，17例(85%)为女童，发病年龄为3～4岁，诊断PAP年龄为5～6岁，症状以咳嗽、气短和低氧血症为主要表现，血清GM－CSF水平增高，因此可以作为血清标志物用于筛选原因不明的PAP[33]。CSF2RB突变在儿童报道较少，有1例9岁女童诊断CSF2RB突变所致PAP[36]。

2　其他基因
2.1　与成人肺纤维化有关的基因

研究发现SFTPA2基因杂合突变(OMIM#178642)与家族性肺纤维化(FPF)有关[37]。SFTPA2的G231V突变。随后在FPF大家族的SFTPA基因发现第2种错义的突变(F198V)。这2种突变预测的翻译蛋白不稳定，在内质网中突变蛋白异常保留，并不能形成高次序的聚物。Thomas等[38]报道了一个FPF大家系中，SP－C末端部分Q188L的错义突变。后续报道发现了其他新SFTPC基因突变与肺纤维化相关。这些研究表明SFTPC突变与特异FPF有关，荷兰FPF的队列研究中，25%的患者携带SFTPC基因突变[39]，在1%的散发性肺纤维化的病例中携带此基因突变。

与FPF相关的基因突变还包括黏蛋白5B基因(MUC5B)、端粒酶反转录酶(TERT)基因、端粒酶RNA组分(TERC)基因等。TERT突变的遗传方式为常染色体显性遗传伴不完全的外显率。在1个TERT等位基因的突变可导致单倍剂量不足导致端粒酶活性整体降低，表现为过早地衰老疾病。TERT基因编码TERT，与TERC转录本一起形成端粒复合物，以维持端粒的长度所需。白细胞的端粒长度在FPF患者和散发性的IPF患者中较对照组短。所有ILD的端粒均缩短，但IPF的缩短更明显，这说明端粒缩短是ILD的共同特性，但端粒功能障碍仅为IPF的关键因素。研究发现，FPF患者与TERT、TERC基因突变有关[36,40]。TERT突变在15%～20%家族性间质性肺炎病例中发现，而在1%～3%的散发病例中发现，说明了其与家族性间质性肺炎的关系，还应该注意的是该基因突变在高加索人中达89%。

MUC5B通常存在于鼻和肺的呼吸道表面的黏液中。Seibold等[41]对83例家族性间质性肺炎、492例IPF和322例对照者通过全基因组扫描，发现位于11号染色体P端的MUC5B基因转录起始点上游3 000 bp处的次要等位基因SNPrs35705950，在家族性间质性肺炎、IPF和对照组中出现的频率分别为34%、38%及9%，在IPF的肺组织中MUC5B表达是非纤维化肺组织MUC5B表达的14.1倍。这些结果表明，基因启动子的多态性、肺组织中MUC5B的表达失衡可能与FPF和散发性肺纤维化的发病有关。但也有学者在132例成人IPF的队列研究中并未发现和MUC5B启动子变异有关的突变[42]。

2.2　其他引起儿童ILD的基因

新生儿出生不久即出现呼吸困难时，还应考虑到染色体16q24.1 FOX基因簇的微小缺失和FOXF1杂合突变导致的肺泡毛细血管发育不良伴静脉错位，该病常有心脏、消化道、泌尿道异常。

在儿童引起ILD的单基因病，还应该考虑到原发性免疫缺陷病，编码干扰素刺激因子的基因(STING)，跨膜蛋白173(TMEM173)基因编码的STING的衔接蛋白，突变通过细胞JAK激酶途径引起I型干扰素的过度产生。突变在TMEM173的编码区(外显子5)上。TMEM173基因突变可引起遗传性炎症综合征。主要临床表现包括早期起病的全身性炎症、皮肤血管病变及肺部炎症。在6例患者中发现3种突变(如c.439G>C、c.461A>G和c.463G>A)。TMEM173 c．463 G>A(p.Val155Met)为最常见的突变，常表现为全身炎症如红细胞沉降率快、C反应蛋白增高和高丙种球蛋白血症，还可以有血管炎和皮肤组织损害，肺部疾病常在皮肤损害之后，可以是反复喘息到肺纤维化，但也有仅以肺纤维化就诊的病例[43]。

GATA2是一个锌指转录因子，对胚胎、永久造血和淋巴管生成是必要的。GATA2基因有多种突变，GATA2缺乏可以有不同的临床表现、发病和预后。患者可感染结核分枝杆菌、病毒和真菌；可以发展为骨髓增生异常综合征，急性或慢性白血病、淋巴水肿和PAP[44]。STAT5b缺陷也可引起生长发育障碍、免疫缺陷和严重的肺疾病如淋巴细胞性间质性肺炎、慢性肺疾病、出血性水痘[45]。Hwa等[46]发现在STAT5b基因外显子10纯合插入1个核苷酸，即c.1191insg，导致移码突变和提早的蛋白终止(p.N398EfsX16)，引起STAT5b蛋白的缺乏。

随着基因诊断技术的发展，已认识了不少的引起ILD的基因和致病突变，不仅要想到SFTPB、SFTPC和ABCA3基因突变所致的表面活性物质功能障碍，还需要考虑到免疫缺陷基因，如TMEM173、GATA2、STAT5b等致病的可能。二代全基因测序的应用，越来越多的单基因病得到诊断，但也有一些小缺失需要专门的设计和方法，需要临床医师结合病情进行合理检测方法和解读。如怀疑FOX基因簇的微小缺失应该采用专门设计的检测小的缺失分析方法，比较基因组杂交分析或对基因剂量敏感的其他方法。相信随着研究的深入，会有更多的ILD得到正确的基因诊断。

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间质性肺疾病
基因
表面活性物质
巨噬细胞集落刺激因子受体
呼吸窘迫综合征
新生儿呼吸衰竭
肺泡蛋白沉积症
活性蛋白C
间质性肺炎