卵巢癌组织学类型繁多，主要治疗方式为肿瘤细胞减灭术对癌灶进行较为彻底的切除及辅助性化疗，但复发率高，因癌细胞对化疗药物易产生耐药性，病情难以有效控制。随着分子生物学、遗传学及临床医学，包括分子分型、精准筛查和大面积流行病学调查的发展，针对卵巢癌发病机制与分子靶向治疗的研究成为热门。文章旨在对卵巢癌发病机制和分子靶向治疗作一总结，为临床诊疗提供数据。
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卵巢癌是女性生殖器常见的三大恶性肿瘤之一，其致死率居首，发病机制尚不明确，提出不同假说仍缺乏系统的研究证明，治疗以手术联合辅助性化疗为主，通常可使患者的中位生存期达4年以上[1]，但易复发，预后差。近年来，针对卵巢癌发病机制的研究越发深入，许多单克隆抗体用于治疗卵巢癌，并取得一定疗效，使分子靶向治疗备受关注。
卵巢癌组织学类型较多，上皮性卵巢癌最常见，主要分为浆液性癌、黏液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌和未分化癌等[2]。目前认为卵巢癌发病与持续性排卵有关，卵巢表面上皮循环损伤与修复，炎症和激素水平改变，导致氧化应激并损伤DNA，修复过程中可能发生基因突变而诱发卵巢癌。5%~10%卵巢上皮癌患者有家族史或遗传史，绝大多数遗传性卵巢癌与BRCA突变相关。
卵巢癌起源经典理论指出：卵巢表面生发上皮具有分化为各种苗勒上皮的潜能，可向输卵管上皮、子宫颈黏膜和子宫内膜分化，分别形成浆液性癌、黏液性癌和子宫内膜样癌。近年提出生发上皮来源之外的假说：鉴于卵巢与输卵管关系密切，认为输卵管上皮内癌形成后脱落种植于卵巢表面或内陷至卵巢实质诱发卵巢高级别浆液性癌，正常输卵管上皮脱落至卵巢表面或形成包涵囊肿后进一步癌变则可能引发低级别癌；卵巢癌患者常发生盆腔及其他部位的子宫内膜异位症，因此提出子宫内膜异位性囊肿可能进一步发展为低级别子宫内膜样癌和透明细胞癌的假说[3]。
上皮性卵巢癌好发于绝经后女性，基于口服避孕药、多产、母乳喂养等可降低发病率，提出卵巢癌发生的内分泌因素，认为促性腺激素可直接作用于卵巢上皮，也可通过雌激素间接刺激卵巢上皮，促进上皮向恶性转化；雌激素可促进血管内皮生长因子介导的肿瘤生长和激活蛋白激酶，增加肿瘤内皮细胞的迁移，从而促进高级别浆液性卵巢癌的淋巴脉管受侵[4]。Sieh等[5]发现子宫内膜样癌和低级别浆液性癌患者PgR阳性率最高，且雌激素受体（ER）和PgR表达都与上皮性卵巢癌生存率的显著改善有关，因此提出卵巢癌的发病与性激素密切相关，且为上皮性卵巢癌的潜在激素敏感性提供了证据。
近来卵巢癌被重新分为Ⅰ、Ⅱ型两大类。Ⅰ型有低级别浆液性癌、黏液性癌、低级别子宫内膜样癌、透明细胞癌，肿瘤形成由炎症、子宫内膜炎、持续性排卵和微环境引起的[6]，生长缓慢，遗传稳定性较高，通常经历良性-交界性-恶性过程，具有较明确的癌前病变，常伴有K-ras、BRAF、ERBB2、PTEN、CTNNB1和PIK3CA等突变，而缺乏TP53突变[7]。Ⅱ型有高级别浆液性癌、高级别子宫内膜样癌、混合型上皮癌和未分化癌，很少与良性或交界性病变相关，高度侵袭，通常就诊时即处于晚期，80%患者有TP53突变[8]。
许多研究证实，盆腔炎性疾病和子宫内膜炎会增加卵巢癌发生风险[9]。持续性感染引起慢性连续的炎症反应，先天性或适应性免疫应答则可能导致肿瘤发生[10]，产生的免疫细胞、细胞因子等成分可激活血管生成、上皮-间质转变、肿瘤干细胞、肿瘤相关成纤维细胞而致癌，且对炎症和肿瘤微环境间的相互作用至关重要[11]。约80%卵巢癌病例呈沙眼衣原体C阳性，且血浆IgG和卵巢肿瘤存在正相关[12]。Idahl等[13]发现卵巢癌患者支原体M血清IgG显著增加，但也有研究表明卵巢癌中未检出支原体感染。也有研究指出人类乳头瘤病毒和卵巢癌可能存在关联，其在患者中的流行率为17.5%，但所起的作用相对较小[14]。巨细胞病毒感染很少与卵巢癌有关，但有研究发现50%患者呈阳性，在侵袭性和交界性卵巢癌中阳性率分别是80%和20%[12]。
有家族病史、乳腺癌个人史或BRCA基因改变，都可增加上皮性卵巢癌发生风险，且绝大部分遗传性卵巢癌存在BRCA1/2突变。据报道[15]，约25%新发卵巢癌患者存在BRCA1/2突变，其中约18%是生殖系细胞突变，约7%是获得性体细胞突变。约50%高级别浆液性卵巢癌的特征是DNA修复同源重组途径中涉及基因突变，特别是BRCA1/2[16]。其他常见突变基因有：TP53、CSMD3、FAT3、ARID1A、CTNNB1、PTEN、PIK3CA、KRAS、PPP2R1A、CDKN2A、BRAF，99%高级别浆液性卵巢癌患者有TP53基因突变[17]，但这些基因是否发挥作用尚不明确。
近年来，研究发现了卵巢癌潜在的治疗靶点，并对一些特定靶向疗法的有效性和安全性进行了初步评估。新开发的单克隆抗体已被作为辅助或单剂化疗使用了十多年，在卵巢癌治疗中提供了广阔的研究前景。
血管生成是一个复杂的多步骤过程，主要有血管内皮生长因子（VEGF）途径、血小板源生长因子（PDGF）途径、成纤维细胞生长因子（FGF）途径和血管生成素-Tie2受体途径[18]，以VEGF至关重要。卵巢上皮性癌显著表达VEGF，尤其高级别浆液性癌、黏液性囊腺癌[19]。目前抗血管生成是研究最广泛的靶向疗法，较多用于难治性和复发性卵巢癌[20]。Hou等[21]提出持续使用VEGF抑制剂联合其他治疗药物与临床结果改善相关，在临床试验中应鼓励进展期高级别上皮性卵巢癌患者去尝试，而Li等[22]发现抗血管生成治疗能够改善患者的无进展生存期和总生存期，其预后价值在复发性卵巢癌中意义重大。血管生成轴的破坏可促进肿瘤生长、腹腔积液和转移[23]。卵巢癌细胞内信号PI3K表达与VEGF上调有关，且PI3K/Akt信号通路也上调[24]；而与PDGF、FGF及Ang/Tie2有关的信号通路有PI3K/Akt、MAPK等[25]，通过研究这些信号途径，分子靶点的治疗策略将应运而生。
EGFR在30%~98%卵巢上皮性癌中过度表达[26]。EGFR或ErbB家族可通过激活下游通路如Ras/MAPK和PI3K/AKT而在肿瘤生长、转移和耐药中起重要作用[27]。卵巢上皮性癌生存率低主要在于化疗耐药和腹膜种植转移，ErbB家族的失活可能会抑制癌细胞生长活性[28]。达克替尼作为一种ErbB受体抑制剂，能够降低耐药细胞生长、促克隆潜能，诱导细胞凋亡，减弱侵袭转移能力，但未能在单一疗法中表现出显著的临床效果[29]。
PARP家族在多个DNA修复途径中有重要作用，修复机制缺陷与许多恶性肿瘤有关[30]，PARP抑制剂和同源重组不足（HRD）特定的弱点组合具有合成致死性，引起细胞死亡，特别针对已存在同源重组不足的BRCA1/2基因突变细胞[31]。通过PARP抑制剂的合成致死性途径还包括：将PARP-1固定于受损DNA，有效阻止修复过程；有缺陷的BRCA1聚集损伤DNA；替代DNA修复的激活，如易出错的非同源终止连接或可替代的终止连接途径，导致突变或染色体改变，最终导致细胞死亡[32]。瑞卡帕布是一种PARP-1、PARP-2和PARP-3抑制剂[33]，可用于已经接受两种以上化疗方案且具有BRCA突变的晚期卵巢癌患者，它能够诱导合成致死性而对正常细胞几乎无毒性，但目前还不清楚PARP抑制剂的长期影响。
miRNA属于一类小的非编码RNA，可导致靶基因mRNA退化或直接抑制翻译，miRNA异常调节参与不同类型卵巢上皮性癌。Ge等[34]发现卵巢上皮性癌中miR-215的mRNA表达显著减少，上调miR-215能够抑制细胞增殖，促进凋亡并增加对化疗药物的敏感性，且miR-215作为潜在的肿瘤抑制因子可下调致癌调节剂X染色体相关抑制因子（XIAP）表达，因此miR-215/XIAP路径可能作为新的治疗靶点和预后标志。miRNA失调可使上皮性卵巢癌呈多样化，主要通过DNA拷贝数、甲基化、组蛋白乙酰化和TP53基因突变的异常来调节，也可调节BRCA1/2和印迹肿瘤抑制基因。某些miRNA丢失可能会上调如CA125和HE4等生物标志物，其改变水平可能成为检测、监测、评估可治愈性、确定预后和预测常规治疗反应性的潜在生物标志物，随着操纵技术的发展，也可能用于靶向治疗[35]。
卵巢肿瘤微环境的靶向治疗主要集中在成纤维细胞和肿瘤微环境的免疫成分上，目前在临床试验中接受成纤维细胞定向疗法都是非特异性成纤维生长因子受体，但疗效有限[36]。免疫疗法在卵巢癌中可能发挥作用，CD8+细胞毒性T细胞（CTL）、自然杀伤细胞（NK）均在卵巢癌微环境中被发现，肿瘤细胞释放的细胞因子、通过多种淋巴或骨髓衍生的抑制因子或调控细胞浸润能够引起免疫抑制，如CD4+ Tregs能够抑制卵巢癌免疫反应[37]；程序性死亡受体1（PD-1）是一种被激活T细胞表面所表达的抑制免疫检查点受体，程序性死亡受体配体1（PD-L1）、PD-L2和CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞在卵巢癌肉瘤中高度表达，因此PD-1/PD-L1靶向治疗可能有利[38]。基质成分不会发生突变而使针对肿瘤微环境的治疗措施存在一定优势，但成分之间的复杂转导信号可能导致癌症适应性抵抗和治疗失败。
综上所述，目前并没有一个理论可完全地解释卵巢癌的发病机制，但这些理论为进一步研究提供新的方向，随着人们对卵巢癌的关注度增高及靶向治疗的深入研究，有望发现更精准的分子靶目标，用于患者的针对性治疗，改善患者的预后。
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