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炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一类肠道慢性炎症性疾病，包括克罗恩病(Crohn′s disease，CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)[1]。由于炎症性肠病病程迁延不愈，严重影响患者的生活质量。随着20世纪50年代糖皮质激素、60年代免疫抑制剂引入和随后生物制剂的临床应用，患者死亡率明显下降。近年本学科对炎症性肠病又提出"黏膜愈合"这一更高的治疗目标，在实现这一治疗理念的临床实践中生物制剂受到越来越多的关注。有大量针对抗肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)－α生物制剂对炎症性肠病治疗的临床研究显示，这一类药物对炎症性肠病黏膜的总体愈合达20%~50%。而何时哪类人群最适合优先选择生物制剂是目前学者们关注的热点。有学者对克罗恩病的治疗策略提出"升阶梯(Step－up)"治疗策略和"降阶梯(Top－down)"的治疗策略。然而在实际工作中临床医师难以对这两个治疗策略作出选择。本文就抗肿瘤坏死因子生物制剂降阶梯治疗方案的概念、国内外研究现状及治疗对象的选择做一综述，以期对临床医师在炎症性肠病治疗中有所帮助。
克罗恩病降阶梯的治疗理念产生于2000年[2]，当时提出早期加入免疫抑制剂。之后随着生物制剂的应用，降阶梯治疗被赋予新的理念，提出早期应用生物制剂和(或)早期生物制剂联合免疫抑制剂的治疗称为降阶梯治疗[3]。近年指南和文献中也反复提及升阶梯治疗方案和降阶梯的治疗方案。升阶梯治疗是指传统治疗模式，在治疗初期，首选毒性最低的药物，若无效或不能耐受，随着疾病进展，逐步加大治疗强度。克罗恩病升阶梯治疗是"金字塔"的药物应用顺序[4]，首选氨基水杨酸制剂，药物疗效欠佳时选用糖皮质激素，当出现糖皮质激素无效或糖皮质激素依赖时考虑加用免疫抑制剂，而当以上药物无效或不能耐受时考虑选用生物制剂或生物制剂与免疫抑制剂联合应用。降阶梯治疗指的是对于诊断明确的患者，尽早应用生物制剂治疗或生物制剂联合免疫抑制剂治疗。早期的概念较为含糊，用于临床试验中早期的提法是[5]：诊断18个月之内；未应用其他治疗药物。
升阶梯和降阶梯两个治疗方案各有其优缺点，升阶梯治疗方案的优点是部分患者应用一线、二线药物能够得到临床缓解和黏膜愈合，药物价格相对较低。缺点是部分患者会在相当长的时间内可能接受无效治疗，肠道病变无法得到有效控制，最终导致不可逆的组织损伤(肠壁纤维化等)。降阶梯治疗方案的优点是可以尽早达到黏膜愈合，可能改变疾病的自然病程，降低并发症的发生率。缺点是治疗药物价格昂贵，应用生物制剂后继发感染和肿瘤的风险增高。而有一部分患者发病并不通过这个生物靶点通路，故药物疗效不佳，且在应用过程中易出现继发性失应答等问题。我国是发展中国家，生物制剂在大多数城市没有被医疗保险覆盖，因此在选择上也存在困难。
D′Haens等[6]对克罗恩病患者早期应用英夫利西单克隆抗体(infliximab，IFX)联合硫唑嘌呤治疗，2年后内镜检查显示肠黏膜愈合率达88%，优于升阶梯传统治疗方案(47%)。2006年Hommes等[7]采用随机对照研究，纳入129例从未使用过激素、免疫抑制剂或生物制剂治疗的中重度克罗恩病患者，治疗后6个月和12个月，降阶梯治疗组(IFX诱导)临床缓解率分别为60%和61%，优于传统治疗组(激素诱导，分别为41%和50%)。2008年D′Haens团队再次发表了克罗恩病患者降阶梯(硫唑嘌呤联合IFX组)和升阶梯治疗(激素)的随机开放多中心的研究[8]，纳入133例患者，随机分为两组，观察6个月后，两组临床缓解率有显著差异(60%比35.9%)，1年后两组临床缓解率差异仍有统计学意义(61.5%比42.2%)。2010年Colombel等[9]的SONIC研究也得到类似的结果：研究中将纳入的508例中重度克罗恩病患者分为3组，在第26周时，硫唑嘌呤联合IFX组与IFX组和硫唑嘌呤组比较，临床缓解率显著增高(56.8%比44.4%比30.0%)，黏膜愈合率分别为43.9%比30.1%比16.5%，联合治疗组与硫唑嘌呤治疗组比较差异有统计学意义。而这些研究在不良反应的观察中，降阶梯组较升阶梯组不良反应发生率并无显著增加。
然而，降阶梯治疗也受到一些研究结果的挑战和质疑。2008年D′Haens团队将其上述研究观察时间增加到18至24个月，结果显示升阶梯组和降阶梯组两组临床缓解率无统计学差异[8]。2015年Khanna等[10]研究(REACT试验)显示升阶梯治疗与传统治疗相比，1年临床缓解率相近(66%比61.9%)。但该试验两组对象的纳入并未严格控制疾病活动度和伴随药物。我国也有几项临床研究探索了成人和儿童升阶梯治疗和降阶梯治疗的临床疗效[11,12]，其中肖英莲等[11]进行了一项IFX升阶梯及降阶梯治疗克罗恩病的前瞻开放性研究，升阶梯组纳入常规治疗无效(激素或免疫抑制剂)或激素依赖的活动性克罗恩病患者，降阶梯治疗组纳入未经过激素或免疫抑制剂治疗的活动性克罗恩病患者；升阶梯治疗组和降阶梯治疗组在10周及30周的临床缓解率(45.8%比70.6%，58.3%比82.4%)、内镜下黏膜愈合率(33.3%比35.3%，54.2%比52.9%)比较差异均无统计学意义。
探究不同临床研究结果不同的原因可能在于对照组纳入标准不同，国外临床疗效较好的研究，对照组纳入的是初始治疗的患者，而我国这几项研究纳入的是糖皮质激素及免疫抑制剂治疗无效者，这两组存在病程不同等混杂因素的偏倚。再者临床研究结局变量多选择黏膜愈合率，没有观察手术率、复发率等长期随访的结局变量。另外研究所用的维持药物也有所不同，这些均会导致结果偏倚。
欧洲克罗恩病和结肠炎组织(ECCO)指南[13]指出对具有合并两种或以上不良预后危险因素的克罗恩病患者可选择采用抗TNF－α抑制剂降阶梯治疗，但具体实施需根据患者个体情况来定。对具有以下高危因素的患者，可考虑降阶梯治疗。
发病年龄小是克罗恩病患者出现不良预后的危险因素。一项纳入476例克罗恩病患者、随访7.6年的研究结果显示，<40岁克罗恩病患者复发率高于≥40岁患者(113/100人年比35/100人年)[14]。Beaugerie等[15]分析了1 123例克罗恩病患者5年致残率的危险因素，结果显示<40岁患者的致残率显著高于≥40岁患者(OR=2.1，95%CI 1.3~3.6)。早期应用抗－TNFs制剂治疗的儿童克罗恩病患者，1年临床缓解率高于传统升阶梯治疗患者(85.3%比60.3%)[16]。
克罗恩病累及范围广泛的患者易于出现肠瘘、肠道狭窄、肠道穿孔等并发症，最终需要手术处理。结肠镜下病变范围广泛是外科手术的独立危险因素[17]，肠道病变范围广泛的克罗恩病患者在诊断1年内的外科手术率较局灶性病变明显增加[18]。D′Haens等[8]研究显示，早期应用IFX联合硫唑嘌呤组与传统治疗升阶梯组比较，其手术切除率明显降低，提示降阶梯治疗有利于改善克罗恩病肠道病变范围广泛的高危人群的预后。
前瞻性随访观察358例欧洲克罗恩病患者10年，结果显示上消化道病变显著增加克罗恩病的复发率(HR 1.54，95%CI 1.13~2.10)[19]。与上消化道未受累患者相比，上消化道受累的中国克罗恩病患者，3年累计住院率和手术率明显升高，其原因可能与上消化道病变更易出现狭窄性病变相关[20]。因此上消化道受累患者是克罗恩病复发的高风险人群，有早期积极治疗的必要性。
肛周病变是克罗恩病患者易出现肠穿透或狭窄性并发症的危险因素。非穿透非狭窄型克罗恩病患者，若合并肛周病变，出现穿透或狭窄性病变的风险则增加3~4倍[21]。REACH研究[22]显示了IFX治疗合并肛周病变的儿童克罗恩病患者有效(第2、54周的有效率分别为40.9%及72.7%)。ACCENTⅡ研究显示[23]，与安慰剂比较，IFX维持治疗组肛瘘的愈合率显著升高(19%比36%)。由此可见，早期使用IFX可改善克罗恩病患者肛周病变的愈合率。
Beaugerie等[15]研究显示与对照组相比，发病初使用糖皮质激素的克罗恩病患者5年致残率明显增加(OR=3.1，95%CI 2.2~4.4)。而Oh等[24]研究显示初始应用糖皮质激素患者，早期给予生物制剂治疗其外科手术率显著低于晚期生物制剂治疗组，此结果也提示初始应用糖皮质激素的患者是高风险人群，而给予降阶梯治疗对预后有所改善。
Lakatos等[25]和Mahid等[26]研究显示吸烟与克罗恩病患者出现肠道狭窄或穿透性病变相关，提示吸烟者是克罗恩病预后不良的高风险人群，需尽早治疗。
对存在多种危险因素的克罗恩病患者，建议早期使用生物制剂治疗。韩国一项回顾性研究纳入670例包括至少两种不良预后危险因素的克罗恩病患者(诊断年龄<40岁，早期使用激素，诊断时即有肛周病变)，结果显示，早期治疗组患者从诊断至出现肠道并发症及手术的时间明显延长(P<0.05)。晚期治疗组患者的手术率及肠道狭窄性病变的发生率增加[23]。
总之，降阶梯治疗克罗恩病在黏膜愈合、减少住院次数及手术率方面有其优势，然而抗TNF－α制剂应用所带来的感染、肿瘤风险及所需要的昂贵费用均是在制订治疗策略时需要酌情平衡的因素，既不要过度也尽量不要延误时机。结合文献[3]和临床诊治经验，首先做到尽快而准确的诊断，诊断明确后将患者分为3层管理：(1)疾病初期病情严重，和(或)存在与预后相关危险因素者，选择降阶梯治疗收益可能会大于医疗花费(经济－效益比衡量)；(2)病情初始呈现良性病程，降阶梯治疗收益可能远远小于医疗花费(经济－效益比衡量)；(3)疾病初始难以判断疾病程度，可密切监测病情变化，及时调整治疗策略，必要时选用快速升阶梯治疗方案。然而临床中每个患者都有其自身的疾病特点和致病通路，需要采用个体化治疗的原则、密切随访，随访中随时调整治疗方案，使每个患者治疗后都能达到最优的预后。
