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心力衰竭(心衰)是各种心脏疾病进展的终末阶段，发病率高，且有很高的死亡率及再入院率，给社会经济带来了极大的负担。而在心衰的治疗中，合理应用血管活性药物是提高心输出量，减轻心脏负荷，维持血流动力学稳定的基础，同时也是终末期等待心脏移植患者有效的过渡治疗。近年来，钙离子增敏剂左西孟旦作为一种正性肌力药物是治疗晚期心衰中很有前景的药物，广泛应用于急性失代偿性心衰，进展期心衰，心原性休克，感染性休克，心脏及非心脏手术，可改善心衰患者的血流动力学及预后[1]。有研究表明，间断重复给予左西孟旦可改善心功能和生活质量，并且对预期寿命无不良影响[2]。荟萃分析表明，间断静脉内注入左西孟旦能够改善血流动力学参数，降低短期和中期病死率[3]。本文将从药理学特点、临床证据、特殊人群用药及风险方面对左西孟旦的临床应用及安全性做一综述。
左西孟旦(Levosimendan)是新一代心脏保护性正性肌力药物，属于Ⅱ型钙增敏剂，具有双重作用机制—Ca2＋浓度依赖性结合心肌肌钙蛋白C(cTn C)及激活平滑肌细胞膜ATP敏感性钾通道。但其作用过程中不影响细胞内Ca2＋浓度，因此可降低发生心律失常的可能性，从而对心脏产生保护作用。现已明确，左西孟旦可产生亚型-选择性磷酸二酯酶抑制效应，使药效作用时间延长[4]。对神经、内分泌及免疫等指标(包括B型钠尿肽，肿瘤坏死因子α和白细胞介素-6)有改善作用[5]。另外，研究还发现左西孟旦及其代谢产物具有长期的心脏保护效应包括减轻心肌细胞凋亡、心脏重塑及心肌炎症[6]。
左西孟旦大多数情况下静脉应用，也有口服制剂，其吸收效果良好。给药前要考虑患者有无血容量不足问题，从小剂量开始用药。心衰患者静脉应用：起始负荷量为6～12 μg/kg负荷量，滴注10 min，再以0.05～0.20 μg·kg－1·min－1的剂量静脉持续滴注，维持24 h[7]。左西孟旦与血红蛋白结合率约为98%，其约5%在大肠内转化为代谢产物OR-1855，之后在肝内发生乙酰化，生成活性代谢产物OR-1896，其与血浆蛋白结合率为40%[6]。左西孟旦的血流动力学和症状缓解作用是在给药的1～2 h内明显，持续作用时间约75～78 h至1周，代谢产物OR-1896的半衰期长达72 h，故1周用1次效果比较显著，前体药物在严重肾功能不全或中度肝功能不全患者中的药代动力学分布无改变，但其代谢产物的消除时间延长[1,6,7]。对于收缩压小于100 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)的患者，可不给予负荷剂量，而直接用维持剂量，以防止低血压。收缩压低于85 mmHg的患者建议不使用[8]。
心肌细肌丝内的肌钙蛋白是心肌收缩过程调节的核心，cTn C发挥着Ca2＋操控分子开关的作用[6]。左西孟旦的代谢产物通过结合cTn C，使cTn C与Ca2＋的亲和力增加，从而发挥正性肌力作用，而在治疗剂量时不影响细胞内Ca2＋浓度[9]。而且在增强心肌收缩力的同时，不影响心肌舒张功能，不增加心肌耗氧量，不激活交感神经系统[6,7,8,9,10]。
左西孟旦可开放血管平滑肌细胞上ATP敏感的钾通道，使血管平滑肌细胞发生超极化而产生血管扩张作用。通过扩张冠状动脉增加冠状动脉血流，扩张周围血管，降低外周阻力，扩张肺动脉降低肺动脉压力，同时提高顿抑心肌的功能，减少缺血的发生[7]。
传统的控制心衰的正性肌力药物(如多巴胺、洋地黄类、多巴酚丁胺等)可诱导的细胞内钙浓度增加、激活不适当的Ca2＋依赖性信号传导通路、使心肌耗氧量增加、引起及加重心律失常，对冠心病引起的心衰还会引起心肌缺血加重，从而导致死亡率增高，这些病生理改变使传统的正性肌力药物使用受到限制[4,11]。而左西孟旦与依赖于钙离子浓度的洋地黄类、β肾上腺素受体激动剂等药物比较，具有一定优越性[13]。左西孟旦可以避免上述情况，改善心脏功能，增加左心室射血分数和每搏输出量。且许多研究证实左西孟旦具有改善预后、降低死亡率的作用[14,15,16]。
研究证实，在强调充分应用血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂的基础上，合理应用正性肌力药物，对缓解心衰患者的症状和体征，稳定血流动力学，降低住院率有重要的作用，但会引起心肌损伤，易诱发恶性心律失常，增加心衰患者短期死亡率，且安全范围小，极易耐受。而左西孟旦作为新一代药物，与以往的正性肌力药物不同，它既可以增加心肌收缩力，又不增加心肌耗氧量，且对心率影响小，并可扩张冠状动脉、肺血管和外周血管的作用，降低心脏的前后负荷[17]，改善心肌代谢。因此，在缺血性心肌病导致的心衰患者中应用潜力巨大[18]。许多临床试验证明，左西孟旦疗效确切，安全性较好，已被欧洲和我国的急性心衰治疗指南推荐应用，推荐级别为Ⅱa类建议，B级证据[19]。
研究显示，慢性心衰患者在传统药物基础上加用左西孟旦后，治疗前后比较，发现治疗后患者的肌钙蛋白及N末端脑钠肽前体均降低，左心室射血分数和每搏输出量增加[20]。另一项研究证实，老年缺血性心肌病导致的急性失代偿性心衰患者应用左西孟旦后，不但出现左心室射血分数升高，N末端脑钠肽前体降低，而且对血压、心率和肾功能无显著影响[18]。国内研究用Swan-Ganz导管检查急性心衰患者的数据显示，左西孟旦治疗24 h后，肺动脉嵌顿压和外周血管阻力降低，心输出量和心脏指数升高，且作用均较多巴酚丁胺组显著[17]。以上研究均表明左西孟旦在临床上能够改善心衰患者心脏收缩功能，且较传统药物有一定的优势。
维持足够的心输出量是管理心脏手术患者的主要目标之一。手术前心脏问题以及与心脏手术和心肺功能障碍相关的事件导致许多患者出现低心输出量综合征(low cardiac output syndrome，LCOS)，LCOS是急性心衰和心脏手术患者围手术期死亡的主要原因[21]，通常需要通过药物或器械手段来支持循环。Sunny等[21]研究证明，进行心脏瓣膜置换手术后心肺功能障碍所致LCOS患者使用左西孟旦可以显著改善心功能。还有研究发现，应用左西孟旦可使心脏手术后患者生存率明显提高，并显著减低术后心肌肌钙蛋白的高峰释放，能降低心肌梗死等缺血性心脏病所致心衰患者的死亡率[22,23]。此外Maharaj和Metaxa[24]指出，应用左西孟旦可使冠状动脉重建术后患者生存率提高。Meta分析的结果表明：心脏相关疾病及心脏手术所致心衰危重患者应用左西孟旦可以降低死亡率[25]。
左西孟旦及其代谢产物(OR-1855，OR-1896)可产生持久的长期效应，并且对肾脏具有保护作用，其可能性源于包括正性肌力作用改善全身血流动力学，增加肾脏血流灌注压力，同时激活ATP敏感的钾通道，选择性扩张肾动静脉，增加肾血流量，最终改善肾功能[26]。但严重的肝、肾(肌酐清除率<30 ml/min)功能损伤患者禁用[27]。
左西孟旦在体内主要分布于肝脏及肾脏，因其不易通过血－脑脊液屏障，故分布于大脑含量较低，主要经肝肾代谢，最常见的不良反应为头痛、低血压、头晕和恶心，其他不良反应包括心动过速、低钾和血红蛋白水平降低，这些反应可能与血管的扩张和神经内分泌过度激活相关[4]，故用左西孟旦时须注意血钾、血压水平。此外，在一项大型试验中报道了左西孟旦有增加心律失常的潜在风险[5]，在心脏手术患者以及经历主动脉瓣置换术的左心室肥大患者中观察到心房颤动发生率升高[28,29]。在国外的一项离体兔心脏模型试验中发现左西孟旦的急性输注可增加心房颤动的发生，此研究提示心房有效不应期和心房动作电位持续时间的减少是左西孟旦致心律失常作用的电生理学基础[30]。在另一个实验性兔全心脏模型中发现，左西孟旦的急性输注还可能导致快速性室性心律失常的发生率增加。其潜在机制是心室复极化和心室有效不应期的缩短[31]。因此，对于心室充盈和(或)射血功能严重受损的阻塞性心脏疾病，严重低血压和心动过速患者，有尖端扭转型室速病史的患者禁用。
综上所述，基于左西孟旦独特的作用机制，以及在改善心衰症状、血流动力学，降低住院率及死亡率等初步临床证据，但仍显证据不足，需要更多更大规模的随机临床对照试验提供新的循证医学证据指导临床应用。
