组蛋白去乙酰化物酶抑制剂(HDACi)能够靶向阻断组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的去乙酰化作用，解除低乙酰化对基因转录的抑制，使异常沉默的基因重新表达，促进细胞分化或凋亡，实现对肿瘤性疾病的治疗。近年来，vorinostat、romidepsin、belinostat等多种HDACi相继面市，并用于皮肤T细胞淋巴瘤或外周T细胞淋巴瘤的治疗。西达本胺是化学合成的新一代亚型选择性苯甲酰类HDACi,可选择性抑制第Ⅰ类HDAC的1、2、3亚型和第Ⅱb类HDAC的10亚型，是我国自主研发的广谱抗肿瘤药物。笔者拟就西达本胺在肿瘤性疾病中的研究进展进行综述。
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表观遗传学是近年来肿瘤性疾病诊断和治疗方面的研究热点，其中组蛋白乙酰化修饰水平与肿瘤的发生密切相关。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDAC)催化组蛋白去乙酰化，使染色质与组蛋白结合更紧密，不利于转录因子等相关蛋白与DNA结合，抑制特定基因(抑癌基因)转录，导致基因沉默。异常的组蛋白去乙酰化水平导致异常的基因沉默，可影响细胞周期、细胞分化和凋亡，从而导致肿瘤性疾病发生。目前HDAC是肿瘤性疾病治疗的新靶点，组蛋白去乙酰化物酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors，HDACi)通过靶向阻断HDAC的去乙酰化作用，达到抗肿瘤目的[1]。西达本胺是一种新型HDACi口服制剂，属苯酰胺类化合物，可选择性抑制第Ⅰ类HDAC中的1、2、3亚型和第Ⅱb类的10亚型[2,3]。该药物具有广谱抗肿瘤活性，但具体分子机制较为复杂。笔者拟就西达本胺在肿瘤性疾病的研究进展进行综述。
P21基因为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，有肿瘤抑制及细胞周期调控作用。西达本胺可促进肿瘤细胞内P21的表达[4]，也可下调肿瘤细胞内细胞周期蛋白E1、E2的表达水平，其中细胞周期蛋白E1表达水平下降更为显著，从而诱导肿瘤细胞周期发生阻滞[5]。西达本胺还可通过泛素蛋白酶体途径降解髓细胞白血病(myeloid cell lekemia, MCL)-1蛋白，抑制肿瘤细胞的有氧代谢，抑制肿瘤细胞增殖[3]。
CD11b表达是白血病细胞分化的标志物。Gong等[5]研究结果显示，将低浓度西达本胺(0、0.5、1、1.5、2、3 μmol/L)分别处理白血病细胞系HL60和K562 72 h后，2种细胞系中CD11b表达水平均较未接受处理的细胞明显增加，并且呈剂量依赖性。另外，该研究还进一步证实，西达本胺对白血病细胞分化的促进作用，在某种程度上依赖于细胞内活性氧自由基的产生。
西达本胺诱导肿瘤细胞凋亡依赖于胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteine-aspartic protease，caspase)途径活化。caspase途径活化受B细胞淋巴瘤/白血病(B cell lymphoma/ leukemia，BCL)-2蛋白家族介导的细胞色素C释放通路调控。西达本胺处理白血病细胞系HL60和K562后，抑制后者BCL-2蛋白的表达，致线粒体膜功能障碍，使细胞色素C释放到细胞质中，造成caspase途径活化，从而诱导白血病细胞凋亡[4,5,6]。
Dong等[8]进行西达本胺Ⅰ期临床试验，纳入31例经标准化疗后复发/难治性实体肿瘤和淋巴瘤患者，对其分别使用不同剂量的西达本胺(5、10、17.5、25、32.5、50 mg/次，2～3次/周，连续4周，以6周为1个周期)治疗，在21例分别接受25、32.5、50 mg/次剂量组的患者中进行药物代谢动力学分析，结果显示，62%(13/31)患者的西达本胺达血浆峰浓度时间为0.5～2.0 h，48 h内血浆峰浓度达到基线水平，72 h仍在可测定范围内，西达本胺血浆半衰期为17～18 h；药物效应动力学分析发现，患者接受西达本胺治疗后24～48 h，外周白细胞H3乙酰化水平达最高峰，并且持续时间>72 h；在25例患者中行西达本胺疗效评价，其中无患者获得完全缓解(complete remission，CR)，获得部分缓解(partial remission，PR)患者为5例，其中4例患者为T细胞非霍奇金淋巴瘤，另1例患者为皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma，CTCL)；接受西达本胺50 mg/次，2次/周治疗的外周T细胞淋巴瘤(peripheral T cell lymphoma，PTCL)患者的持续缓解时间>41 d，其病灶直径从82.6 mm缩小至30.0 mm；治疗过程中，患者对西达本胺的主要不良反应为消化道症状及骨髓抑制，最常见临床表现为乏力及血小板减少。该研究结果提示，西达本胺对实体肿瘤及血液系统肿瘤疗效确切，其中PTCL患者可能获益较大，而根据剂量限制性毒性反应和治疗相关不良反应的发生情况，考虑为接受西达本胺治疗PTCL患者的最大耐受剂量为32.5 mg/次，3次/周及50 mg/次，2次/周。
PTCL是一组多样化源于胸腺成熟T细胞引起的淋巴恶性增殖性疾病，其主要常见亚型为外周T细胞淋巴瘤-非特指型(peripheral T cell lymphoma，unspecified，PTCL-NOS)，结外NK/T细胞淋巴瘤-鼻型(extra-nodal natural killer/T cell lymphoma, nasal type，ENKTL)，间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma，ALCL)，血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T cell lymphoma，AITL)。目前PTCL患者尚无标准治疗方案，其一线治疗方案为CHOP方案(环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松)，但是除ALCL外，其余PTCL亚型均对CHOP方案敏感性较低，缓解率低，总体预后差。Marquard等[9]纳入45例PTCL和31例弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)患者的研究结果显示，HDAC1、2在PTCL和DLBCL细胞中表达水平显著高于其在正常淋巴组织中的表达水平，HDAC1在PTCL患者中的表达较DLBCL明显增高(P＝0.004 6)。该研究结果为西达本胺治疗PTCL的理论依据。基于前述西达本胺的Ⅰ期临床试验，研究结果证实患者对西达本胺耐受性好，安全事件可控，并且单药可使PTCL患者获益。1项西达本胺Ⅱ期临床试验共纳入83例患者，剔除4例不符合纳入标准患者后，79例复发/难治性PTCL患者的临床分期主要为Ⅲ～Ⅳ期，该试验由探索试验和关键试验组成。探索试验初步观察了西达本胺安全剂量(30 mg/次，2次/周，连续2周，间歇1周)的疗效和安全性；关键试验在探索试验基础上采用30 mg/次，2次/周，连续不间断给药方案，采用淋巴瘤疗效评价标准(international workshop criteria, IWC)，对受试者的总体反应率(overall response rate，ORR)，起效时间，反应持续时间等进行评价[10]。该研究结果显示，PTCL患者接受治疗后的ORR为28%，其中11例患者获得CR，11例患者获得PR；中位总体生存(overall survival，OS)期为21.4个月，西达本胺起效时间为治疗后第6周内，中位反应持续时间为9.9个月，其中19例患者持续有效时间>3个月；常见不良反应为血小板减少(42例，51%)，白细胞减少(33例，40%)，中性粒细胞减少(18例，22%)和乏力(8例，10%)，大多数不良反应为1～2级，≥3级不良反应主要为血小板减少(18例，22%)，白细胞减少(11例，13%)，中性粒细胞减少(9例，10%)；严重不良反应包括心源性猝死、乳酸酸中毒、肠穿孔；不同年龄、性别、临床分期、化疗次数患者对西达本胺的ORR相近，但AITL和ALCL患者较其他PTCL亚型患者有相对较高的反应率(包括ORR和CR率)。该研究结果表明，西达本胺治疗AITL和ALCL较其他PTCL亚型患者疗效更佳。
体能状态(physical state，PS)可反映肿瘤性疾病患者的生存质量，是影响疾病预后的独立危险因素。Shi等[10]研究结果显示，99%(78/79)PTCL患者的美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)PS评分均为0～1分。然而Mak等[11]一项采用传统化疗方案治疗153例复发/难治性PTCL患者的回顾性研究结果显示，PS≥2患者的中位OS期及无进展生存(progression-free survival，PFS)期分别为3.4个月和1.8个月，分别短于PS≤1患者的13.7个月和5.0个月，并且差异均有统计学意义(P<0.05)；PS≥2是预测复发/难治性PTCL患者PFS期(HR＝1.66，95%CI：1.05～2.63，P＝0.030)和OS期(HR＝2.09，95%CI：1.31～3.35，P＝0.002)的独立危险因素。在PS≥2的复发/难治性PTCL患者对化疗不耐受且疗效甚差的情况下，西达本胺对于此类患者的疗效如何，需进一步临床试验探索。
目前，西达本胺在我国已被获批作为PTCL治疗用药。《西达本胺治疗外周T细胞淋巴瘤中国专家共识(2016版)》推荐，西达本胺可采用单药或联合用药方案治疗PTCL[12]。张亚平等[13]报道1例结外NK/T细胞淋巴瘤患者，对其先后进行SMILE方案(地塞米松＋甲氨喋呤＋异环磷酰胺＋左旋门冬酰胺酶＋依托泊苷)、CHOP-14方案联合培门冬酶方案治疗，化疗中出现4级血液学不良反应，经化疗获得CR后发生复发，并出现皮肤及神经系统多处浸润，故予以口服西达本胺(30 mg/次，2次/周)联合阿糖胞苷、甲氨蝶呤、地塞米松鞘内注射治疗，结果显示，治疗后患者皮肤浸润结节缩小，神经系统症状好转，缓解持续时间(duration of response, DOR)为3＋个月，治疗过程中出现2级血液学不良反应，无消化道不良反应。该结果提示西达本胺治疗复发性PTCL有效，并且患者耐受性好。
李艳莹等[14]进行的体外试验结果显示，西达本胺可提高B细胞淋巴瘤细胞内的组蛋白H3、H4乙酰化水平及caspase-3活性，诱导淋巴瘤细胞周期阻滞，促进细胞凋亡。目前暂无西达本胺在B细胞淋巴瘤患者中的临床研究数据。Pasqualucci等[15]研究发现，CREBBP和EP300基因所表达的蛋白属于乙酰基转移酶KAT3家族，其功能是通过增强组蛋白和非组蛋白赖氨酸残基乙酰化作用，促进DNA转录。因此CREBBP和EP300基因一旦发生突变，可影响上述相关乙酰基转移酶在细胞中的表达，导致染色质中的组蛋白及非组蛋白乙酰化作用减弱，从而使DNA转录受到抑制。有研究结果显示，39%(53/134)DLBCL患者和41%(19/46)滤泡性淋巴瘤患者基因测序结果显示基因缺失和(或)体细胞突变，导致CREBBP和EP300基因的编码区删除或失活[15]，从而导致组蛋白乙酰化水平低下，而西达本胺的药理机制则是增加组蛋白乙酰化水平，基于该理论，可假设西达本胺对有上述基因缺失的B细胞淋巴瘤患者较无上述基因缺失的B细胞淋巴瘤者疗效更为显著。因此，后续临床试验可以进一步比较西达本胺对于有CREBBP和EP300基因缺失的B细胞淋巴瘤患者和无上述基因缺失者的疗效结果。
西达本胺治疗白血病的临床试验目前正在正陆续开展，目前尚无相关研究结论报道。西达本胺体外抗白血病细胞的作用机制主要包括3个方面。
在许多肿瘤性疾病中，JAK2/STAT3信号通路表达水平上调，诱导细胞增殖，阻滞细胞分化，并发挥抗凋亡作用。c-Myc、MCL-1和BCL-xl是JAK2/STAT3信号通路的下游目标因子。一项在骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)细胞株SKM-1及急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)细胞株HEL中开展体外试验结果证实，西达本胺可导致SKM-1和HEL细胞株的c-Myc、MCL-1和BCL-xl表达水平下调；SKM-1和HEL细胞株在西达本胺中孵育24 h后，其JAK2和STAT3基因的mRNA水平显著降低，而肿瘤抑制因子SOCS3(suppressors of cytokine signaling 3，JAK2/STAT3信号通路负向调节剂)的mRNA及蛋白水平大幅度上调[16]。该结果提示西达本胺通过抑制JAK2/STAT3信号通路，诱导白血病细胞周期阻滞，促进白血病细胞凋亡。
黑色素瘤优先表达抗原(preferentially expressed antigen of melanoma，PRAM)在大部分血液系统肿瘤性疾病中过度表达，而在正常组织中未见异常表达。由于PRAM具有较好的免疫原性，可被细胞毒T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)特异性杀伤，对正常组织无杀伤作用。在大多数白血病患者中，白血病细胞中PRAM抗原表达水平低下或抗原呈递不充分，导致无法有效刺激机体发挥免疫监测作用及肿瘤细胞清除作用。一项白血病细胞株的体外试验结果显示，白血病细胞经西达本胺处理后，能使PRAM抗原、细胞共刺激分子CD86＋表达水平上调，从而活化CTL细胞，增强CD8＋ CTL细胞对白血病细胞的特异性杀伤作用；采用西达本胺联合小剂量地西他滨处理白血病细胞与单独使用西达本胺处理白血病细胞比较，可显著提高PRAM表达水平，以及增强PRAM特异相关的CTL细胞对白血病细胞的杀伤作用[7]。
一项对NK细胞杀伤活性进行评估的研究，采用人髓细胞白血病细胞K562作为靶细胞，以健康个体的外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)作为效应细胞，上述2种细胞与西达本胺共同孵育。该研究结果表明，西达本胺共同处理效应细胞和靶细胞后K562细胞的裂解比例，较西达本胺单独处理靶细胞显著增强，提示西达本胺通过增强NK细胞杀伤活性，介导抗白血病作用[2]。
多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)为一种浆细胞恶性肿瘤。目前，MM的临床主要治疗方法有化疗、蛋白酶体抑制剂(硼替佐米)、免疫调节剂及干细胞移植。虽然MM患者的治疗手段丰富，并且其对大多数细胞毒性药物敏感，但大部分MM患者最终仍进展为复发/难治性MM，并导致死亡。西达本胺及其联合方案的研究，为MM患者提供新的治疗选择。
有体外试验采用人MM细胞系RPMI8226为研究对象，研究结果初步证实，西达本胺能有效上调p21蛋白水平，减少细胞周期S期中的细胞比例，增加DNA损伤反应(DNA damage response，DDR)相关蛋白，及γ-磷酸化的组蛋白H2A家族成员X(phosphorylation of H2A histone family，member X，H2AX)及磷酸化的毛细血管共济失调突变蛋白(phosphorylation of ataxia telangiectasia mutated，PATM)表达水平，诱导MM细胞凋亡[17]。
硼替佐米作为蛋白酶体抑制剂在MM治疗中的具有重要地位，但目前部分MM患者出现对硼替佐米耐药的现象，并且其具体机制尚未明确。有研究采用病毒作为载体(CSⅡ-DsRed)转导HDAC1基因至人MM细胞系RPMI8226，并将经基因转导后的肿瘤细胞经皮下注射至小鼠体内，待肿瘤生长至体积可测量时，分别予以硼替佐米或硼替佐米＋罗米地辛处理小鼠，并测量其肿瘤体积变化。该研究结果显示，单独使用硼替佐米处理小鼠对其肿瘤体积变化无显著影响，而硼替佐米＋罗米地辛处理小鼠则可明显缩小肿瘤体积；该试验还设计未携带HDAC1基因的上述病毒载体转导RPMI8226细胞系作为对照，亦使用予以硼替佐米或硼替佐米＋罗米地辛处理该组对照小鼠，结果显示，2种方案均可明显缩小对照小鼠肿瘤体积，并且差异无统计学意义(P＝0.18)[18]。该对照试验设计既可消除病毒载体对试验结果的影响，又可证实HDAC1过度表达抑制硼替佐米对MM细胞毒性。因此，罗米地辛与西达本胺作为强效Ⅰ类HDACi，均能够逆转MM细胞的低乙酰化水平，恢复MM细胞对硼替佐米的敏感性。
目前，西达本胺单药治疗MM患者的临床试验及案例报道仍较少。王丹阳等[19]报道西达本胺联合PD(硼替佐米＋地塞米松)方案成功治疗1例老年女性复发MM患者，该患者被确诊为MM IgA轻链κ型，DurieSalmon分期为ⅡA期，予以PAD方案(硼替佐米＋表阿霉素＋地塞米松)治疗达CR后复发，再给予西达本胺(30 mg/次，2次/周，应用4周，早餐后30 min口服)联合PD方案治疗。研究结果显示，2周期后复查CT示髓外浸润病灶范围较前明显缩小，患者获得非常好的部分缓解(very good partial remission，VGPR)。此后该患者口服西达本胺联合PD方案治疗，病情稳定，治疗过程中出现白细胞和血小板计数水平下降、感染等不良反应，经对症支持治疗后均能好转，拟行异基因造血干细胞移植。
西达本胺治疗进展性非小细胞肺癌的Ⅰ期临床试验纳入10例Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者，西达本胺口服剂量分别为20、25、30 mg/次，2次/周，于d1采用西达本胺单药口服给药，于d5采用西达本胺联合紫杉醇/卡铂静脉给药，以3周为1个疗程，4个疗程后若患者达疾病稳定(stable disease，SD)或CR，则采用西达本胺单药维持治疗。该研究结果显示，采用西达本胺20 mg/次，2次/周的患者中，1例患者获得PR，4例患者获得SD，2例颅内转移患者颅内病灶达CR；治疗不良反应主要为白细胞减少；药物动力学结果示，西达本胺和紫杉醇无明显药物相互作用[20]。因此，西达本胺(20 mg/次，2次/周)联合紫杉醇/卡铂可作为非小细胞肺癌Ⅱ期临床试验的治疗方案，但其有效性及安全性，仍需进一步研究探究。
三阴性乳腺癌是指雌激素受体、孕激素受体、表皮生长因子受体2均呈阴性的乳腺癌，占全部乳腺癌的10%～20%，其5年无病生存率和总体生存率均低于其他类型乳腺癌。究其原因，一方面是因为三阴性乳腺癌缺乏内分泌治疗和靶向治疗的理想靶点，另一方面是由于该肿瘤具有高度侵袭性，并且以内脏转移为主。有采用西达本胺体外处理三阴性乳腺癌细胞株CAL-51细胞的研究结果显示，肿瘤细胞增殖受到明显抑制，并出现大量凋亡细胞；采用iCELLigence系统检测西达本胺对CAL-51细胞侵袭与浸润过程的作用，发现西达本胺对CAL-51细胞的侵袭、浸润能力有明显的抑制作用，并且随着药物浓度的增加，抑制能力增强[21] 。
西达本胺对其他非血液系统肿瘤细胞，如结肠癌、胰腺癌等，均可能有抗肿瘤作用。但是，目前该结论仍缺乏相关临床试验结果证实。
HDACi是目前恶性肿瘤性疾病治疗方面的研究热点。西达本胺作为新型亚型选择性HDACi口服制剂，在大量体外试验以及Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，显示出高抗肿瘤活性、低毒性等优点，尤其对PTCL患者可能获益较大。西达本胺在中国的临床前和已有临床研究结果作为支持性数据，使其已正式获得美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)临床试验批准，在美国展开临床研究。这是我国首个在美国获准进入临床研究的小分子抗肿瘤创新药物，随着西达本胺在各种肿瘤性疾病中的应用经验不断增多，以及对其作用机制进一步研究，相信对淋巴瘤及其他肿瘤性疾病的发病机制及治疗也会有更进一步的认识。
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