IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是世界范围内最常见的原发性肾小球肾炎，特征性病理表现为以IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积，并因此而命名。IgA肾病是一种复杂性疾病，迄今为止IgA肾病的发病机制并未完全明晰。IgA肾病的检出率在世界各地各种族间差异较大，占肾活检的10%～50%不等。近期的一项调查显示，亚州地区IgAN检出率最高(39.5%)，欧州地区次之(22.1%)，拉丁裔美国人最低(6.1%)，提示该病具有遗传倾向^[1,2]。目前多重打击致IgA肾病发病的学说获得学术界广泛认可。此学说认为IgA肾病患者循环中具有O-糖基化异常的IgA1分子(一重打击)和针对这种异常O-糖链的IgA1自身抗体(二重打击)，这两种蛋白结合后形成循环IgA1复合物(三重打击)，进而沉积在肾脏引起肾脏损伤(四重打击)导致IgA肾病的发生和进展^[3]。

IgA肾病患者的临床、病理表现多种多样，除了特征性的肾小球系膜区IgA沉积外，系膜区补体成分C3的沉积最为常见，累及约90%的IgA肾病患者。除此之外，学者们也在IgA肾病的致病性循环免疫复合物中检测到补体C3成分^[4]，表明在IgA肾病发病的多个环节中，都有补体系统的参与。本文在回顾IgA肾病中补体系统活化的证据基础上，进一步结合作者所在单位近年来的一系列研究，探讨IgA肾病中补体调控因素对疾病发病和进展的影响，并展望基于调控补体系统的IgA肾病新型治疗策略。

补体系统是由40多种蛋白组成的高度调节的蛋白酶级联反应体系，包括补体成分蛋白(C3，C5等)、补体调节蛋白(H因子，I因子等)和补体受体蛋白(CR1，CR2等)。补体系统的活化目前公认的有3条途径，包括经典途径、替代途径和凝集素途径。近年有研究发现凝血酶可直接裂解C5，进而活化补体，提示除公认的3条途径外，凝血途径和补体途径间也存在紧密联系^[5]。经典途径由IgM和(或)IgG与抗原形成的抗原抗体复合物结合C1q而启动激活，通过裂解C4和C2，形成C3转化酶(C4b2b)；替代途径可通过C3自身水解，进而结合B因子，在D因子的酶解作用下形成C3转化酶(C3bBb)，其中P因子可稳定替代途径C3转化酶，促进补体活化；凝集素途径通过多种凝集素[甘露糖结合凝集素(MBL)、纤维胶原素(ficolin)等]与N-氨基半乳糖或甘露糖识别，进而依次活化MBL相关丝氨酸蛋白酶(MASP)-1/MASP-2、C4、C2，形成和经典途径相同的C3转化酶(C4b2b)。3种途径在形成C3转化酶之后进入共同的末端通路，即裂解C5，进而C5b与C6、C7、C8、C9形成膜攻击复合物(MAC)，发挥溶细胞效应。同时，C3和C5的裂解产物C3a和C5a也是强力的致炎效应因子，可启动炎症反应，加重组织损伤。

IgA肾病中最常见的补体活化途径是替代途径。多个报道发现IgA肾病患者肾组织中广泛存在替代途径补体成分(B因子、P因子)及补体调节蛋白(H因子)，同时IgA肾病患者循环中也存在显著升高的B因子、P因子^[6]。本研究所的一项研究通过检测IgA肾病患者尿液，也发现其中补体替代途径重要调节蛋白H因子显著升高^[7]。这些来自于IgA肾病患者的观察性研究证实IgA肾病患者体内广泛存在替代途径补体活化。除替代途径外，来自日本和荷兰的学者分别发现在约25%的IgA肾病患者肾组织中可检测到凝集素途径起始蛋白MBL^[8,9]，并发现其与显著增高的尿蛋白水平相关，表明部分IgA肾病患者中除替代途径外，还具有凝集素途径引起的补体活化。补体经典途径起始蛋白C1q在IgA肾病患者肾组织中较为罕见，各地报道介于0～20%之间^[10]，其在IgA肾病中的存在与否及临床意义目前仍无定论。

研究者们进一步探讨了IgA肾病中补体活化强度与疾病严重性及预后的关联。有研究团队发现循环中IgA/C3比值不仅与蛋白尿和肾脏损伤有关，还与疾病进展相关^[11]。世界各地的多个研究团队报道了在肾脏局部补体经典和凝聚素途径的共同裂解产物C4d的沉积强度与IgA肾病疾病严重程度和预后的密切关联^[12]。韩国Kim等^[13]在343例IgA肾病患者长期随访队列中发现IgA肾病患者循环中C3水平的降低和肾脏局部C3沉积强度的增高均与长期肾脏不良预后相关。与此一致，病情严重的IgA肾病患者尿液中多种补体相关蛋白，包括C3a、C5a、H因子与MAC水平均较轻症患者显著增高^[7,14]。这些直接和间接证据均表明IgA肾病中补体活化强度影响疾病进展。

H因子是补体替代途径中最重要的调节蛋白，它通过C末端与C3b的结合，N末端发挥补体活化调控功能。H因子一方面可以阻碍补体旁路途径C3转化酶的形成，另一方面可以加速已经形成的C3转化酶的裂解，同时还可以作为I因子的辅助因子灭活C3b为iC3b，最终抑制补体旁路途径的过度活化。除H因子外，体内还有一组与H因子在序列上高度同源的蛋白，即补体H因子相关蛋白(FHRs，包括FHR-1，FHR-2，FHR-3，FHR-4和FHR-5)。FHRs具有与H因子的C末端同源的C3b结合区域，但不具备H因子的N末端补体活化调控区域，因此，功能上FHRs通过与H因子竞争结合C3b，对H因子发挥去调控(deregulation)作用，最终促进补体替代途径的活化^[15]。

2011年的一项IgA肾病全基因组关联分析研究首先发现1q32区段与IgA肾病的发病易感性相关^[16]，后继多个种族人群的遗传研究结果验证了此关联^[17]。在此区段中，串联排列了6个补体替代途径调节蛋白，分别为补体H因子(CFH)，CFH相关蛋白3(CFHR3)，CFH相关蛋白1(CFHR1)，CFH相关蛋白4(CFHR4)，CFH相关蛋白2(CFHR2)和CFH相关蛋白5(CFHR5)。在此区域中，CFH基因内含子区的rs6677604位点与IgA肾病关联信号最强。在此之前，rs6677604位点在多个补体系统活化参与致病的疾病中(包括老年黄斑变性、系统性红斑狼疮)均有报道，并发现此位点与CFHR3和CFHR1基因的遗传缺失(CFHR3-1Δ)显著连锁。我们对IgA肾病患者人群进行了rs6677604位点基因型和CFHR3和CFHR1基因拷贝数的检测，也发现了和既往报道类似的显著连锁^[18]，随后的研究证明在校正rs6677604位点多态性后CFHR3-1Δ仍与IgA肾病发病关联，提示CFHR3-1Δ具有潜在功能意义^[19]。此外，本中心和来自英国的研究均发现在CFHR3-1Δ紧密连锁的rs6677604位点，不同基因型的患者其循环H因子水平显著不同^[18,20]。我们的研究还发现具有rs6677604-A(与CFHR3-1Δ连锁)等位基因型的患者其循环中H因子水平显著高，FHR-1/FHR-3水平降低或缺失，进而对H因子的去调控效应减弱，二者协同效应引起对IgA肾病中糖基化异常IgA1分子引起的补体活化负性调控效应增强，可能影响循环免疫复合物的形成，降低IgA肾病发病易感性^[18]。继我们的研究揭示了CFH/CFHR1/CFHR3基因的常见变异影响IgA肾病补体活化和发病易感性的遗传机制后，近期有学者探讨了此遗传变异对IgA患者长期预后的影响，但并未发现CFHR3-1Δ与IgA肾病进展的关联^[21]。除遗传变异外，Tortajada等^[22]发现IgA肾病患者具有较正常对照显著升高的FHR-1水平和FHR-1/H因子水平，为补体调节蛋白H因子及FHR-1参与IgA肾病的发病提供了进一步的证据。

除CFH，CFHR1和CFHR3外，此区域的另一个CFHR5基因也引起了IgA肾病领域学者的广泛关注。CFHR5基因1和2号外显子的内在重复序列突变引起的突变体FHR-5蛋白与C3b结合能力显著增强，可促进补体持续活化，导致以C3为主的肾小球沉积和肾脏损伤，近期被命名为CFHR5肾病。CFHR5肾病患者的临床表现与IgA肾病患者极其相似，都具有感染后短期内出现的肉眼血尿，男性患者进展迅速等特点。我们通过对500例IgA肾病患者的CFHR5基因10个外显子的编码区测序发现CFHR5基因区域的罕见遗传变异与IgA肾病发病易感性相关，并证明部分罕见变异引起的突变体FHR-5蛋白与C3b的结合能力显著增强，提示IgA肾病具有与CFHR5肾病类似的发病机制^[23]。近期，英国学者发现IgA肾病患者循环FHR-5水平显著高于健康对照，且迅速进展的IgA肾病患者体内FHR-5水平更高，也证明了H因子相关蛋白5参与IgA肾病的发生和发展^[24]。

综上所述，目前的研究证据显示补体调节蛋白H因子及其多个相关蛋白通过多种机制(遗传变异导致蛋白表达水平和功能改变以及非遗传变异引起的循环蛋白水平的变化)调控IgA肾病的替代途径补体活化，并影响IgA肾病的发病和(或)进展，证明了IgA肾病复杂性疾病的发病机制特点。

MBL通过识别N氨基半乳糖或甘露糖，进而启动凝集素途径的补体活化。在IgA肾病中，不同研究团队的观察性研究都发现约25%的IgA肾病患者肾脏局部MBL染色阳性，提示存在凝聚素途径的补体活化^[8,9]。体外研究证明多聚的IgA1分子复合物可与MBL结合^[8]，但IgA1分子的O-糖链中并不含有N氨基半乳糖或甘露糖，是否为多聚IgA1分子中的N-糖链或其他糖蛋白结合MBL启动凝集素途径补体活化，目前并不清楚。IgA肾病中有报道称肾脏局部MBL强度和尿液MBL水平与疾病的不良预后相关，提示凝集素途径的补体活化也参与IgA肾病的致病。

补体凝聚素途径活化起始蛋白MBL也是一种急性时相反应蛋白，在体内病原微生物感染时，可直接识别多种病原微生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖，引起补体活化，促进病原微生物清除。人群中部分个体的循环MBL水平极低(<100 μg/L)，称之为MBL缺乏。MBL缺乏在人群中发生率不低(5%～10%)，是人群中最常见的先天免疫缺陷。部分MBL缺乏的个体表现为反复发作的感染。MBL2基因启动子区的单倍型及MBL2基因1号外显子的3个遗传多态位点(Arg52Cys, Gly54Asp和Gly57Glu)与MBL缺乏密切相关。既往MBL缺乏对IgA肾病发病的影响并无一致性结论。Ohsawa等^[25]发现MBL缺乏对患者蛋白尿和肾功能的改善有积极作用，而另外两组IgA肾病患者中MBL缺乏却与更显著的肾脏免疫复合物沉积及疾病进展相关^[26,27]。

我们对749例IgA肾病患者进行MBL2基因型及MBL水平检测发现，与既往报道一致，IgA肾病患者的MBL水平与MBL2基因型密切相关，5.2% (39/749)的IgA肾病患者具有MBL缺乏，这一比例与健康对照人群并无显著差异。在IgA肾病患者人群中，MBL缺乏的个体前驱感染和肉眼血尿病史发生率显著增高，且长期预后更差，可能的潜在机制是MBL缺乏患者感染的风险增大，感染可能诱发黏膜免疫调节紊乱，促进疾病恶化。除此之外，我们还发现MBL水平与IgA肾病预后并非线性关联，而呈类似于U型的曲线关系，除MBL缺乏患者预后差外，高MBL水平的患者预后也较差，推测可能由于病情较重的IgA肾病患者体内存在炎症活化状态，诱导急性时相蛋白MBL高表达，疾病进展更迅速^[28]。上述研究提示MBL在IgA肾病中具有多重作用机制。

基于补体系统活化在IgA肾病发生和发展中的影响，目前以干预补体系统为目标的治疗策略被逐渐试用于IgA肾病治疗领域。例如，以抑制补体活化为靶标的药物，包括依库珠单抗(重组人源型C5单克隆抗体，eculizumab，商品名Soliris)和OMS-721(MASP2抑制剂)在IgA肾病治疗中应用的报道。依库珠单抗在治疗儿童新月体IgA肾病^[29]和紫癜性肾炎^[30]的个案中获得了降低尿蛋白和稳定肾功能的显著疗效，而有一例患者在停止依库珠单抗治疗后肾功能出现恶化^[29]。OMS-721对4例激素治疗无效的IgA肾病患者的治疗过程中取得了显著疗效，平均尿白蛋白/肌酐比值(uACR)下降率达到77%，且患者肾功能维持稳定。这些临床治疗的个案报道提示靶向干预补体系统在IgA肾病中应用前景良好，补体系统干预有望成为IgA肾病的新型治疗策略。

IgA肾病发病及进展机制中补体系统活化的参与性及重要性正受到学术界越来越广泛的关注和认同。深入揭示IgA肾病中补体的活化机制与调控机制，明确补体系统干预这种新型治疗策略的疗效及安全性，并开发基于补体系统的疾病诊断、病情监测和预后判断的新型生物标志物，将是IgA肾病领域极富挑战和机遇的研究方向。期望未来对IgA肾病补体领域机制的研究能促进IgA肾病临床诊断、监控和治疗策略的进一步完善。