脾边缘区淋巴瘤（SMZL）和淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）属于罕见的慢性惰性B细胞淋巴瘤。随着基因组学的研究进展，尤其是对NOTCH、BCR、核因子（NF）-κB、染色质重塑和细胞骨架等相关信号通路上大量交叉突变基因谱的发现，使得临床研究有了明显进展。文章结合第59届美国血液学会（ASH）年会报道，对近年来SMZL和NMZL生物学特征和治疗方面的研究进展进行综述。
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脾边缘区淋巴瘤（SMZL）和淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）属于罕见的慢性惰性B细胞淋巴瘤，其基因组学的研究有了明显进展。现结合第59届美国血液学会（ASH）年会报道，对近年来SMZL和NMZL生物学特征和治疗方面的研究进展进行综述。
SMZL和NMZL属于边缘区淋巴瘤（MZL）中两个独立的亚型[1]。MZL中最常见的亚型是黏膜相关淋巴组织（MALT）结外MZL（EMZL），亦称作MALT淋巴瘤，约占MZL的65%。此外，2016年世界卫生组织（WHO）分类中又增加了两个新亚型，其一是非慢性淋巴细胞白血病单克隆B细胞增多症（non-CLL MBL），其二暂命名为脾B细胞淋巴瘤/白血病未分类（SLLU）。前者可能与SMZL密切相关，后者主要累及脾脏，且种类广泛。目前有两种类型被暂时划归为SLLU，分别为脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤（SDRPL）和毛细胞白血病变异型（HCL-v）。
SMZL和NMZL分别约占MZL的20%和10%，在成年人非霍奇金淋巴瘤（NHL）中不足2%[2,3]。SMZL的中位诊断年龄为65岁，NMZL为50~62岁。两者具有一些共同的临床特点：病程呈惰性经过；10%~20%的患者可以转化为大细胞淋巴瘤；预后通常较好，中位生存期10~15年[2,3]。5%~10%的SMZL患者具有一定程度的异质性，表现出较强的侵袭性和较短的生存期，相关预后指数有助于识别这部分患者（表1）[4,5]。NMZL非常罕见，迄今为止尚未建立能够有效地特异性评估NMZL的预后评价系统[6]。
脾边缘区淋巴瘤危险度评分标准
脾边缘区淋巴瘤危险度评分标准
| 危险因子 | 评分 | |
|---|---|---|
| 意大利linfomi基金会评分系统 | ||
| 血红蛋白<120 g/L | 低危：无危险因子 | |
| 乳酸脱氢酶大于上限 | 中危：1个危险因子 | |
| 血清清蛋白<35 g/L | 高危：2~3个危险因子 | |
| 简化的评分系统 | ||
| 血红蛋白<95 g/L | 低危：无危险因子 | |
| 血小板>80×109/L | 中危：1~2个危险因子 | |
| 乳酸脱氢酶大于上限 | 高危：3~4个危险因子 | |
| 有淋巴结外病变 | ||
SMZL和NMZL均缺乏标准的治疗方案，当前的治疗策略推荐患者出现临床表现或者肿瘤负荷高时才开始治疗[2,3]。
对于具有以下表现的SMZL患者，如脾大引起的症状、血细胞减少、全身症状或进展性淋巴结病变，治疗措施包括脾切除、化疗、利妥昔单抗单药或联合化疗[2]。目前的保守方案中，以利妥昔单抗单药（375 mg/m2，1次/周，持续6周）治疗的效果最佳，反应率（RR）可高达90%[7]，并且后续使用利妥昔单抗进行维持治疗（1次/2个月，持续1~2年），治疗有效率和持续时间可进一步提高。最近Kalpadakis等[7]报道该方案治疗SMZL 7年无进展生存（PFS）率达75%，联合化疗未进一步提高疗效，这一结论尚有待进一步研究。脾切除术适合能够耐受手术、且只有脾大引起的症状而无巨大淋巴结病变的患者。2014年Lenglet等[8]分析了100例SMZL患者脾切除术一线治疗方案效果，中位PFS时间8.25年。此外，对于伴有活动性丙型肝炎病毒（HCV）感染的SMZL患者，一线方案中还需加入抗病毒治疗。
对于NMZL患者，早期可采用与滤泡淋巴瘤类似的治疗措施[3]。对仅有局限性病变的患者进行局部放疗；而对于有播散性但肿瘤负荷比较低者，通常观察等待，当肿瘤负荷增高时，再给予利妥昔单抗联合化疗（±蒽环类化合物）的免疫化疗方案。苯达莫司汀+利妥昔单抗是目前最常用的方案。一项针对惰性淋巴瘤的多中心随机Ⅲ期临床试验，比较了利妥昔单抗与R-CHOP方案的治疗效果，结果显示MZL各亚型之间的中位PFS时间差异无统计学意义[9]。
SMZL和NMZL通常起源于次级淋巴滤泡边缘区的B淋巴细胞。这些B淋巴细胞是第一道抗血源性病原体的屏障，随着B细胞受体（BCR）和Toll样受体（TLR）被双重激活，通过T细胞依赖和非依赖途径对微生物抗原发生早期而迅速的抗体应答反应，并产生多反应性低亲和力的"天然"抗体。
对免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因谱的分析能够揭示起源细胞发生分化的精确位点。≤30%的SMZL患者，其IGHV基因谱显著地偏向于IGHV1-2*04等位基因；IG轻链及与其配对的重链上也有类似的现象[10,11]。有研究结果显示，体细胞高频突变（HSM）是基因重排中的常见事件，但IGHV的其他基因却很少出现于重排中（P=0.001）[12]。进一步支持了SMZL是一个独特的分子亚型的观点。
细胞遗传学研究发现72%的SMZL患者具有异常核型，其中53%为复杂核型（≥3种异常或≥2个克隆）。应用SNP6.0芯片检测发现每个病例平均具有2.3/5.1个基因异常（范围：0~19）[13]，其中7q缺失是最常见的基因异常，在30%~40%的患者中可见[14]，目前尚鲜见明确的证据表明某个靶基因与此缺失有关[15,16]。
采用候选基因筛选、全基因组和外显子组测序研究及靶向基因再测序等技术，依据重复出现的基因突变的特征可以将SMZL分为三类[17,18,19,20]，其中最常见的是NOTCH信号通路发生的基因突变；其次是核因子（NF）-κB信号通路的活化，包括BCR（CARD11）、TLR（MYD88）、经典型和非经典型NF-κB等信号通路；第三，与染色质重塑有关的基因突变，如MLL2、ARID1A和SIN3A[17]，并且在约15%的患者中发现有CREBBP和TP53基因突变。
IGHV基因谱在NMZL中同样偏向于IGHV4-34等位基因（≤30%），也常见HSM（≤85%），提示SMZL和NMZL的发病机制受到这种高度限制性IG基因谱所产生抗原刺激的强烈影响，导致在脾脏或淋巴结的微环境中肿瘤细胞发生高度的选择，可能会对包括NF-κB激活在内的与BCR信号相关的基因产生影响。
NMZL中最常见的克隆异常是三体3、18、7、12和6q缺失，常伴有获得性3号染色体及18q23异常。由于体细胞突变、缺失或两者皆有的机制导致位于6q23上的A20基因失活，该基因失活可见于MZL所有亚型，并可能通过组成性NF-κB的激活来促进淋巴瘤的发生。
有研究对15例NMZL患者进行转录组学分析[22]，结果显示264个基因表达上调，184个基因表达下调，这些基因组成了NMZL的"标签"。对另外35例患者进行突变分析发现最常见的基因突变是MLL2（34%）、蛋白酪氨酸磷酸酶受体δ（PTPRD）（20%）及NOTCH2（20%）。
总之，除PTPRD突变外，SMZL和NMZL的基因谱高度重叠，这些基因大多数与边缘区的发育和功能相关，为将来开发新的治疗靶点提供了分子基础。
HCV感染常与MZL和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）相关。HCV的慢性刺激可能有助于SMZL或NMZL的发展。HCV的E2糖蛋白可能与B细胞中的CD81相互作用，通过BCR引起B细胞活化，导致细胞增殖。在小鼠模型中，HCV的慢性刺激与FAS、AP12/ML和p53的基因突变有关。进行抗病毒治疗后淋巴细胞增生减少，证实了慢性抗原刺激在HCV相关MZL的病理生理过程中所发挥的作用。
SMZL和NMZL需要结合临床、形态学、组织学和免疫表型数据才能作出最终的诊断。然而，对于SMZL伴有其他脾淋巴瘤，特别是SDRPL、HCL-v和淋巴浆细胞淋巴瘤，诊断仍具有相当大的挑战性。免疫遗传和基因组数据的特异性可能对诊断有所帮助。
与SDRPL和HCL-v相比，IGHV1-2*04基因突变更易影响SMZL（≤30%与5%），而IGHV 4-34基因家族则对HCL和HCL-v的发生有价值[10]。除此之外，在对SMZL、HCL-v和NMZL患者进行基因突变筛选时，发现SMZL和NMZL具有相似的基因型；而在50%的HCL-v病例中，仅发现MAP2K1基因突变[23]。至于7q缺失，在170例其他成熟B细胞肿瘤中仅发现9例，48例非边缘区脾淋巴瘤中未发现，但在9例SLLU中却发现了3例。类似地在慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、HCL、NMZL或骨髓瘤中也未发现NOTCH2基因突变，仅于EMZL和DLBCL中有零星报道。
最近，MYD88 L265P突变被认为是淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症的标志物，在超过90%的病例以及50%的意义未明的单克隆免疫球蛋白血症的患者中可以发现该突变[24,25,26]，而在SMZL中仅有6%。有无MYD88突变对于SMZL并无临床差异，仅表现为携带突变者易发生单克隆IgM增高（80%和19%）。几乎存在于所有HCL病例中的BRAF1突变从未在SMZL中报道[17,18,19,20]。
由于目前研究中SMZL和NMZL的病例数量少，治疗上的异质性以及缺乏前瞻性临床研究等原因，因此生物标志物在SMZL和NMZL中的应用价值尚不清楚。
NOTCH2基因突变对预后的影响各研究结果仍存在分歧。Rossi等[17]报道伴有NOTCH2突变的患者5年总生存（OS）率可达93%，明显高于无突变者（74%，P=0.048）；同样，一线治疗后5年PFS率也明显提高（83%和44%，P=0.020）。但在另外一项研究[21]中，治疗前伴有NOTCH2突变者，治疗后5年OS率（32%和87%，P=0.000 1）、5年PFS率（16%和66%，P=0.000 8）均低于无突变者，而且5年内转化为大细胞淋巴瘤的风险亦上升（26%和6%，P=0.005 1）。多因素分析结果显示，NOTCH2突变是OS的独立预测因子。Kiel等[18]的研究结果与之相似，该研究发现25%的SMZL患者存在NOTCH2突变，从诊断到复发、转化或死亡的时间均短于无突变者（32.6和107.2个月，P=0.002）。提示NOTCH2突变是独立于初诊时患者性别、年龄、体能状态和分期的不良预后因素。
KLF2、TP53、IGHV1-2*04、异常的启动子甲基化，在大多数SMZL中与不良结果相关，因此是很有前景的预后相关的生物标志物，而且有可能被纳入到目前的临床预后模型中，以改善风险分层[12,27]。
近年来淋巴瘤治疗方面取得了令人瞩目的进展。新的生物属性的发现和新型药物的开发，为基于靶向信号通路的治疗策略打开了大门，并克服了由于突变冗余而产生的潜在耐药性。然而，由于SMZL和NMZL较为罕见，开展的临床研究很少，多数都被合并到与其生物学特性相似的惰性淋巴瘤临床试验中。由于样本量少，很难全面了解新药对MZL的疗效。
目前已证实BCR信号在B细胞恶性肿瘤发病机制中的主要作用。参与B细胞信号的激酶小分子抑制剂代表了一个蓬勃发展的研究领域，包括磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）和布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）。其中针对PI3K-Akt-mTOR信号通路的抑制剂已经在MZL患者中进行了试验，如依维莫司（everolimus）[28]和idelalisib[29]，在复发的患者中总反应率（ORR）分别为28%和57%，其中完全缓解（CR）率分别为4%和6%。伊布替尼（ibrutinib）通过BTK靶向BCR信号，在治疗63例复发的MZL患者中取得良好疗效，ORR为46%（95% CI 33.4~59.1），其中CR率3.2%，部分缓解（PR）率42.9%。在MALT、NMZL、SMZL 3个MZL亚型中均观察到疗效，ORR分别为46.9%、41.2%、50.0%。中位反应持续时间未达到（16.7个月至未达到），中位随访时间19.4个月。中位初始反应时间为4.5个月（2.3~16.4个月）[30]。这些结果使得美国食品和药品监督管理局在2017年1月加速批准了伊布替尼应用于复发的MZL患者，与BR合用的计划也已经开始启动。
copanlisib是一种静脉注射的泛Ⅰ型PI3K抑制剂，主要抑制PI3K-δ和PI3K-α亚型的活性。在体外细胞株以及临床前期模型中，其活性均已经得到证实。当copanlisib与venetoclax（bcl-2抑制剂）联用时，由于两药的协同作用，参与干扰素信号、氧化磷酸化、脂肪酸代谢、凋亡、PI3K-Akt-mTOR和IL-6-JAK-STAT信号的基因均高表达，而细胞周期基因则低表达。但是当copanlisib与palbociclib（CDK4/6抑制剂）合用时，这些信号通路的基因活性却发生了相反的改变[31]。最近的一项临床试验报道了copanlisib在141例惰性淋巴瘤患者（包括23例MZL）中的疗效，MZL的ORR 70%，其中CR率9%，PR率61%。基于这些结果，一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验（NCT02369016）[32]已经开始进行，针对已经接受过利妥昔单抗和烷化剂治疗而发生耐药的惰性NHL患者，旨在研究copanlisib在此类患者中的安全性和有效性。
已有研究明确MZL中的NF-κB信号通路处于异常活化状态。以NF-κB通路为靶点的蛋白酶体抑制剂硼替佐米，在先前治疗失败的NMZL和MALT淋巴瘤患者中获得了CR或PR的效果，表现出较好的治疗前景。在接受硼替佐米治疗的复发难治MALT患者中，有29例患者获得了反应，ORR为48%，其中9例获得CR。当硼替佐米与利妥昔单抗联用时也表现出相似的活性。一项随机试验共纳入了81例复发难治的MZL患者，分别接受两药单用以及两药联用的治疗方案。与硼替佐米每周2次联用时ORR为49%，每周1次联用时为43%（其中10%为CR）[3]。但高发的神经病变（发生率65%）极大地限制了该药在临床上的应用。
IMiD是具有抗肿瘤活性和免疫作用的口服免疫调节剂，可阻断肿瘤细胞增殖和血管生成，刺激T细胞和自然杀伤细胞介导的细胞毒性反应[3]。在体外和体内试验中，均观察到IMiD对常见的B淋巴瘤细胞具有抗肿瘤和抗增殖作用以及增加NK细胞的数量和活性，特别是针对DLBCL、FL和MCL。第一代ImiD沙利度胺在一项小规模的单药治疗中未表现出良好的疗效；但是第二代ImiD来那度胺，在一项Ⅱ期MALT淋巴瘤的临床试验中，无论是单用还是与利妥昔单抗联用，均取得了令人惊讶的治疗效果，单药ORR为70%，与利妥昔单抗联用则达到了86%[33,34]。
NOTCH信号在MZL中非常重要，包括NMZL和SMZL，在这些疾病中最常见的突变基因是NOTCH1和NOTCH2。因此，开发特异性针对NOTCH2受体的新型激动剂可能是NMZL的一个有前景的治疗策略[2,3]。
TLR信号通路是SMZL和NMZL中一个关键的调控信号通路。MYD88经由TLR7、TLR8、TLR9和白细胞介素（IL）-1-R传递信号，是一个重要的连接蛋白。靶向TLR和MYD88信号的治疗策略正在进行临床和临床前期的研究，但是目前主要限于DLBCL。此外，肿瘤的微环境是非常重要的。因此，今后需要将抗程序性死亡受体1（PD-1）或抗程序性死亡受体配体1（PD-L1）/PD-L2作为有潜力的靶点进行研发。
SMZL和NMZL是NHL的不同亚型，尤其是在惰性小B细胞淋巴瘤中。尽管其临床表现不同，但却在流行病学和肿瘤细胞生物学上具有惊人的相似之处。
迄今为止，脾切除术在SMZL中及免疫化疗在SMZL和NMZL中都是基本的治疗方案，但是这种状况正在迅速改变。SMZL和NMZL患者的个体化治疗是将临床病理特征和先进的分子表达谱整合在一起，为特定的患者和疾病需求制定个体化的诊断、预后和治疗策略。在过去的5年里，生物学家、病理学家和临床医生之间进行了广泛的合作，制订了更严格的疾病诊断标准和临床反应评估标准，为确定SMZL和NMZL的最佳靶向治疗方案，设计更进一步的前瞻性临床试验提供了有力的支持。
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