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经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)是一项非侵入性神经调控治疗技术，因其具有无创、安全、价格低廉、操作简便等优点而广泛应用于包括疼痛、帕金森病、癫痫、耳鸣、抑郁障碍、精神分裂症、成瘾等神经精神疾病的临床治疗和科学研究[1]。本文就tDCS治疗抑郁障碍近年的研究进展进行文献复习和综述。
大量研究表明抑郁障碍是由大脑情绪加工和执行网络功能异常引起的一类常见的神经精神疾病[2,3]。前额叶皮质和边缘系统在其发病过程中起关键作用[4]。与正常人相比，抑郁障碍患者背外侧前额叶皮质活动减弱，导致其对杏仁核自上而下的内源性抑制作用减弱，引起杏仁核的活动增强，继而使杏仁核对前扣带回自下而上的内源性促进作用增强，进一步抑制背外侧前额叶皮质的活动[5]。
tDCS是一种应用头皮电极向特定脑皮质区域输送连续低波幅电流的神经调控治疗技术，通过调节情绪加工和执行网络的神经兴奋性改善抑郁症状。其确切机制尚未完全明了，目前有两种机制被学界广泛接受。一种是即时效应，tDCS正极可通过使神经元的静息膜电位去极化引起相应皮质的兴奋性增高，相反，负极可通过使神经元的静息膜电位超极化引起相应皮质的兴奋性降低，从而调节皮质功能[6,7]。另一种是延迟效应，tDCS可通过调节突触传递而引起神经元重塑，作用机制类似于长时程增强(long-term potentiation，LTP)和长时程抑制(long-term depression，LTD)[8]。有文献报道tDCS的兴奋性作用可以持续数分钟到一个半小时不等[9]。故研究者们提出假设：应用tDCS正极兴奋活动异常减弱的脑区、tDCS负极抑制活动异常增强的脑区，调节脑网络的功能异常，达到治疗疾病的目的。
tDCS刺激靶点的选择共有三种不同的方式，因刺激位置不同产生的结果也不尽相同。一种方式是正极和负极均位于脑皮质区域，这是最常见的方式。研究表明抑郁障碍患者的一些皮质区域存在结构和功能的异常，尤其是在左背外侧前额叶皮质、腹内侧前额叶皮质、杏仁核及海马[10,11,12]。此外，神经影像学研究发现抑郁障碍患者的左背外侧前额叶皮质活动减弱而右背外侧前额叶皮质活动增强。由此产生了"脑前额叶功能低下"[13]和"两半球额叶功能失衡"[14]假说。因此，tDCS治疗抑郁障碍时通常正极放置在左背外侧前额叶皮质，负极放置在右眶额回或右背外侧前额叶皮质[15,16]。另一种方式是正极位于脑皮质区域，负极位于头部以外的部位，这种方式不仅可以消除负极在皮质引起的混杂效应，还可以通过电流的扇形分布而影响到包括杏仁核和海马等在内的大脑深部结构。因此，tDCS治疗抑郁障碍时刺激靶点可选择左背外侧前额叶皮质和右上臂[17]，或者左背外侧前额叶皮质和右肩[18]。最后一种方式是正极和负极均不位于脑皮质区域，国内外尚罕见此类型的tDCS治疗抑郁障碍的相关报道。
如上所述，tDCS治疗抑郁障碍的刺激靶点基本固定在左背外侧前额叶皮质(正极)，但针对其疗效的研究结论却不尽相同，近些年学者们开始尝试探索tDCS治疗抑郁障碍的新靶点。2014年Ho等[19]在一项针对14例抑郁障碍患者的开放性研究中发现左侧眶额回(正极)-枕极(负极)刺激组蒙哥马利抑郁量表评分下降44%，电流分布计算机建模显示前扣带回被激活，而前额叶背外侧皮质没有明显变化，说明背外侧前额叶皮质并不是改善抑郁症状的关键部位。2015年Ho等[20]又在一项针对4例抑郁障碍患者，比较左颞极(正极)-右颞极(负极)刺激组和左背外侧前额叶皮质(正极)-右上肢(负极)刺激组的开放性研究中再次验证了这一观点。
早期由于对tDCS的认识不足，tDCS治疗抑郁障碍的临床研究采用的电流强度是1 mA[21], Boggio等[22]于2007年首次证实2 mA电流强度在治疗抑郁障碍中的安全性后，近些年该领域的研究绝大多数采用的是2 mA的电流强度[1]。研究发现为了保证治疗的安全性，电流密度必须限定在0.029～0.142 mA/cm2[23]，电荷密度最大不超过40 μC/cm2[24]。
tDCS治疗抑郁障碍时最常用的是一对包埋着海绵层的金属或导电橡胶组成的电极片，在治疗时需要用生理盐水充分浸湿海绵以减少头皮和电极片之间的阻抗。除此之外，还可以选择包埋着明胶层的导电橡胶组成的电极片。电极片的面积通常在25～35 cm2，绝大多数采用的是35 cm2[25]。个别研究采用了大小为100 cm2的参考电极(负极)[26]。
以往tDCS治疗抑郁障碍的刺激时间是20 min/d，持续2～4周。近些年为了提高tDCS治疗效果，学者们开始尝试增加刺激频率(2 × 20 min/d、2× 30 min/d)或延长刺激时间(30 min/d)，并证实了其安全性和可耐受性[27,28,29,30]。tDCS治疗抑郁障碍的疗效存在疗程依赖性，急性期治疗得到缓解后应继续进行巩固治疗。Martin等[17]发现将tDCS维持治疗的频率由1周1次改为2周1次，抑郁障碍的复发率由16%增加到49%。Valiengo等[31]将维持治疗的频率由2周1次改为1个月1次后，抑郁障碍的复发率由40%增加到53%。除此之外，药物难治性患者的复发风险更高，需要更积极的巩固治疗。
大量的研究表明tDCS在治疗抑郁障碍的临床研究疗效肯定，但也有一部分研究表明tDCS治疗抑郁障碍无效。Berlim等[32]对6个tDCS治疗抑郁障碍的随机对照研究的疗效进行了荟萃分析，得出真刺激组和伪刺激组的疗效之间没有统计学差异的结论。而Meron等[33]对11个研究进行了随机效应模型分析，发现真刺激组的疗效优于伪刺激组。Brunoni等[34]开展的一项荟萃分析也得出真刺激组的疗效优于伪刺激组。综合上述的文献可发现，抑郁障碍的异质性、抗抑郁药的使用情况、病情的严重程度、患者的依从性等均可影响治疗的效果。tDCS治疗抑郁障碍时，疗效存在剂量依赖性，药物难治现象或者与抗抑郁药、心境稳定剂、抗癫痫药、苯二氮
类药物联合使用可能会削弱tDCS的治疗效果，这可能是导致不同作者的荟萃分析结论不同的原因。
tDCS与传统抗抑郁药的疗效对比也引起了学者们的关注，tDCS治疗抑郁障碍的有效性得到了进一步证实。Rigonatti等[35]开展了一项tDCS与抗抑郁药氟西汀疗效比较的随机双盲对照研究，其将抑郁障碍患者分成了3组，一组接受tDCS真刺激治疗，另一组接受tDCS伪刺激治疗，最后一组接受氟西汀20 mg/d的抗抑郁药物治疗。结果发现tDCS真刺激组的症状改善快于氟西汀治疗组，在治疗6周后tDCS真刺激组和氟西汀治疗组的症状改善率相同且都远远高于tDCS伪刺激组，说明tDCS的疗效与氟西汀相似且起效更快。Brunoni等[29]针对120例抑郁症患者进行了一项tDCS与抗抑郁药舍曲林的大规模交叉研究，病人被分为四组：舍曲林＋tDCS真刺激治疗组、舍曲林＋tDCS伪刺激治疗组、安慰剂＋tDCS真刺激治疗组、安慰剂＋tDCS伪刺激治疗组。结果发现舍曲林＋tDCS真刺激治疗组的疗效优于其他三组，而舍曲林＋tDCS伪刺激治疗组和安慰剂＋tDCS真刺激治疗组的疗效没有差别，但都优于安慰剂＋tDCS伪刺激治疗组，说明舍曲林和tDCS同时使用能提高抗抑郁疗效。Brunoni等[15]还开展了一项针对245例抑郁症患者的比较tDCS和艾司西酞普兰抗抑郁作用的单中心、随机双盲对照的非劣性研究，患者被分为三组：艾司西酞普兰＋tDCS假刺激治疗组、安慰剂＋tDCS真刺激治疗组、安慰剂＋tDCS假刺激治疗。结果提示tDCS真刺激组的抗抑郁作用弱于艾司西酞普兰，但优于tDCS假刺激组。
tDCS的安全性和可耐受性被大量临床研究证实。tDCS治疗使用的电流强度远远低于可引起脑组织损害的阈值，即使tDCS正极刺激皮质可以引起神经元静息膜电位的去极化，但因没有产生动作电位，所以引起癫痫的可能性很小，只有1例既往有癫痫病史的抑郁障碍患者在参与tDCS治疗后出现癫痫发作[36]。近些年，有研究报道经tDCS治疗后患者出现皮肤灼伤[37]，这可能是因为海绵电极片里的生理盐水蒸干后引起电极片和皮肤之间的阻抗增加，局部电流密度增加导致头皮温度升高，出现组织损伤。只要在治疗过程中保证海绵电极片被生理盐水充分浸润，就能减少此类不良事件的出现。还有研究报道抑郁症患者在接受tDCS治疗时出现轻躁狂或躁狂症状[15,29,33,34,35,36,37]，这是tDCS治疗抑郁障碍最严重的不良反应，但发生率很低，其机制尚未完全阐明。
综上所述，目前尚无充分的证据证明背外侧前额叶皮质是tDCS最佳的刺激靶点。tDCS联合应用抗抑郁药治疗抑郁障碍具有显著的临床价值，可以更快更好的改善患者的症状，减少不良反应，提高患者的依从性。而既往针对tDCS治疗抑郁障碍的研究基本几乎都是小样本研究，迫切需要多中心、大样本的随机双盲对照研究来探索最优化的刺激参数，以达到更好的治疗效果。
