版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
妊娠及产褥期女性由于其特殊的生理性改变，存在高凝状态、静脉淤滞、血管内皮损伤等因素，发生静脉血栓栓塞(VTE)的风险明显增加。妊娠妇女VTE的发生率为1∶500，较非孕期女性的1∶1 500增加了4～5倍[1,2]。VTE是发达国家孕产妇死亡的主要原因之一[3]，世界卫生组织报道，14.8%的孕产妇死亡由血栓栓塞性疾病造成[4]。亚洲人群除外血栓形成相关基因突变因素，发生VTE风险同于西方国家[5]，因此英美等发达国家妇产科学会及亚洲静脉血栓论坛工作组均提出要高度重视妊娠及产褥期静脉血栓性疾病，建议对所有育龄女性进行孕前、孕期及产后风险评估，对存在血栓发生风险者予以相应预防性措施[6]。本文结合国外最新指南及国内外研究进展，对妊娠血栓栓塞性疾病的风险评估及预防做一综述，以加强对妊娠相关VTE的筛查、预防及管理，降低血栓形成及栓塞风险，改善妊娠结局。
(1)相关概念：VTE主要包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。下肢及盆腔深静脉的血栓形成、脱落后随静脉回流进入右心房、右心室，最终通过肺动脉到达肺部，导致肺部血管堵塞，引起肺栓塞，是发生猝死的重要原因，所以通常将DVT和PE看做同一种疾病病程的不同部位和两个不同发展阶段[7]。(2)流行病学：随着女性妊娠年龄的后延，妊娠并发症增多，加之肥胖孕妇比率增加，导致妊娠相关VTE发生有增加趋势。美国数据显示，自1998至2009年间，住院分娩的孕产妇发生血栓性疾病比率增加了72%[8]。由于妊娠相关VTE导致的孕产妇死亡占10%～15%[8,9]。英国妊娠期及产后VTE总的发生率为107/100 000人/年，丹麦和加拿大均为175/100 000人/年。2003至2005年间英国由于妊娠相关VTE导致的孕产妇死亡高达31.1%[10]。在英国皇家妇产科学会(RCOG)2004年出台《妊娠、分娩及阴道分娩后血栓的预防》指南并给予大规模筛查、评估、预防之后的2006至2008年间，英国由PE导致的孕产妇死亡由1.56/10万人降至0.70/10万人，由产前VTE导致的孕产妇死亡从11/10万人降至3/10万人[10]。在发达国家，相比非妊娠人群，妊娠及产褥期VTE相对危险度增加将近20倍[11]，特别又以剖宫产术后风险更高，发生率约为经阴道分娩的产妇的10倍。发展中国家的数据显示，由VTE造成的孕产妇死亡约占2%[12]，一项马来西亚研究显示同年龄妊娠妇女发生VTE风险为非妊娠妇女的4～6倍，为孕产妇主要死亡原因[13]。我国一项1998至2000年间的研究提示，妊娠妇女VTE发生率为1.88‰，与发达国家相似。
在妊娠相关的静脉血栓栓塞事件中，由DVT引起的大约占75%～80%，由PE引起的占20%～25%[13]。VTE发生风险随孕周的增加而递增，而产后风险又高于产前，尤其以产后7 d内的风险最高，约66.7%的DVT发生于分娩前，而43%～60%与妊娠相关的PE发生于产褥期的第4～6周[14]。虽然PE发病率低(约为0.09‰～0.7‰)，但病死率高，尤其猝死率较高(20%～30%)[3]。
静脉血栓发生的病理生理学基础为经典的魏克氏三特征：血液高凝状态、血流改变和血管内膜损伤[15]。妊娠妇女发生了一系列生理学改变，凝血因子(Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ及Ⅹ)增加、血浆纤维蛋白原含量增加(比非妊娠妇女约增加1/2)[16]，孕妇的血液处于高凝状态。此外，有关文献报道，正常妊娠期间，抗凝血酶Ⅲ、蛋白S水平降低，血液中纤溶酶原激活剂减少，而纤溶酶原激活剂抑制剂会增加，这些都是自身预防和减少产时出血的一种重要保护性机制，但同时也增加了血栓性疾病发生的风险。孕期循环血量增加约40%～45%[16]，血管张力降低，血流缓慢。加之随着孕周增大的子宫对盆腔和下腔静脉的压迫，导致静脉回流障碍，血流淤滞，压迫同时还能引起血管内膜损伤[17]。此外，孕激素的大量产生，使静脉血管平滑肌松弛，也造成血流缓慢。分娩发动时，对产道、盆腔的挤压，抑或是阴道助产、剖宫产手术均会导致血管内皮损伤，从而诱导静脉血栓的形成。上述因素共同作用，使围生期发生静脉血栓形成的风险明显增加。
妊娠相关VTE病因较为复杂，危险因素分为遗传性及获得性。遗传性因素包括抗凝血酶缺陷、蛋白C缺陷、蛋白S缺陷、凝血因子V Leiden突变、凝血酶原基因G20210A突变等。然而研究发现，由于种族差异，亚裔人群主要是抗凝血酶、蛋白C、蛋白S缺陷，而因凝血因子V Leiden、凝血酶原G20210A基因突变导致的VTE罕有报道[18]。获得性血栓形成倾向的因素则包括：抗磷脂抗体综合征、系统性红斑狼疮、炎症病变或炎症性肠病、肾病综合征、1型糖尿病肾病、镰状细胞病、肿瘤，以及高龄、肥胖、制动、外科手术[19]及静脉注射吸毒等。针对血栓性疾病的风险评估，目前得到公认的为基于西方国家多学科数据建立的Caprini评分系统，目前尚没有统一的基于亚洲人口建立的血栓风险的评估系统，亚洲静脉血栓论坛工作组在基于亚洲人口静脉血栓栓塞预防指南里提出[6]，亚洲人口获得性血栓形成的风险因素与西方国家基本相似，可使用Caprini评分系统进行相应风险评估[20]。然而Caprini评分系统证据来源主要为内科住院患者，骨科手术、普外科手术等人群，对产科人群适用性受到一定限制。目前英美等国家医学会制定了各自针对妊娠期及产褥期的血栓性疾病风险评估系统，在西方国家广为应用。(1)美国胸科医师学会制定妊娠期VTE风险评估系统：美国胸科医师学会针对孕产妇的特点，将血栓形成危险因素分为主要风险及次要风险[21]。主要因素又分为产科因素(包括产前卧床1周及以上、产后出血、既往VTE、子痫前期并胎儿生长受限、产后感染等)、凝血酶原基因及凝血因子基因突变、输血或合并系统性红斑狼疮、心脏疾患及镰状细胞病等疾病。而次要风险则包括肥胖(BMI>30)、多胎、胎儿生长受限、吸烟、子痫前期、蛋白C及蛋白S缺陷等。(2)英国皇家妇产科学会制定妊娠期VTE风险评估系统：2015年英国皇家妇产科医师学院RCOG发布的《降低妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞风险》指南中提出了针对妊娠期和产褥期血栓发生风险因素的评分系统，将风险因素分类为已存在的因素、产科危险因素及新发或暂时性因素[22](表1)，并针对风险等级赋予不同分值，并根据分值给予相应的预防及治疗推荐。既往VTE病史、家族遗传因素及高龄、肥胖、吸烟、静脉曲张等人口学特征均列为已存在风险，以既往VTE病史风险度最高。产科因素则包括子痫前期、辅助生殖受孕、多胎、剖宫产、产程延长、产后出血、中位助产术、早产和死产等。暂时性因素则包括早孕期的卵巢过度刺激、妊娠剧吐、脱水、制动、感染、长距离旅行以及妊娠期及产后的外科手术[22]。目前尚未建立基于亚洲甚至我国人群的妊娠期及产后的VTE风险评估系统。
静脉血栓栓塞的危险因素
静脉血栓栓塞的危险因素
| 危险因素 | 分值 | |
|---|---|---|
| 已存在的危险因素 | ||
| 既往VTE病史(除外仅由单一手术因素诱发) | 4 | |
| 既往由手术诱发的VTE | 3 | |
| 已知的高危血栓形成倾向 | 3 | |
| 内科并发症(例如：癌症、心力衰竭、活动性系统性红斑狼疮、炎性多关节病变或炎症性肠病、肾病综合征、1型糖尿病合并肾病、镰状细胞病、当前的静脉吸毒者) | 3 | |
| 无诱因的VTE家族史或一级亲属罹患雌激素相关的VTE | 1 | |
| 已知的低危血栓形成倾向(无VTE病史) | 1a | |
| 高龄(>35岁) | 1 | |
| 肥胖 | 1或2b | |
| 经产≥3次 | 1 | |
| 吸烟 | 1 | |
| 静脉曲张 | 1 | |
| 产科高危因素 | ||
| 此次妊娠患子痫前期 | 1 | |
| 人工授精/体外受精(仅产前) | 1 | |
| 多胎妊娠 | 1 | |
| 产程中剖宫产 | 2 | |
| 择期剖宫产 | 1 | |
| 中位或内旋转手术助产 | 1 | |
| 产程延长(>24 h) | 1 | |
| 产后出血(>1 000 ml或输血) | 1 | |
| 早产(此次妊娠孕周<37周) | 1 | |
| 此次妊娠死胎 | 1 | |
| 暂时性危险因素 | ||
| 任何在妊娠期或产褥期的外科手术(除外会阴的即刻修补术)，例如：阑尾切除术、产后绝育术 | 3 | |
| 妊娠剧吐 | 3 | |
| 卵巢过度刺激综合征(仅孕早期) | 4 | |
| 当前的系统性感染 | 1 | |
| 制动，脱水 | 1 | |
| 总分 | ||
注：a：已知的低危血栓形成倾向者，如有一级亲属罹患VTE也应产后预防性药物治疗6周。b：BMI ≥30＝1；BMI≥40＝2。VTE：静脉血栓栓塞
VTE是孕产妇死亡的重要原因之一，妊娠期及产后的VTE发生率有增加趋势，但其又是可预防的疾病之一，英国皇家妇产科学会(RCOG)、美国妇产科学会(ACOG)、美国胸科医师协会(ACCP)以及亚洲静脉血栓论坛工作组先后制定了针对孕产妇VTE的筛查、评估及预防管理指南，并提出对于育龄妇女进行孕前、妊娠期及产后的VTE风险评估，基于风险因素进行孕期及产后的药物预防性治疗。因此应从首次产检，甚至孕前开始，进行相关风险评估[22]。孕期加强宣教及管理，合理饮食，适当运动，保持体重正常增长范围，避免过度肥胖。对于存在较高血栓发生风险的孕产妇进行药物预防。如孕期入院或出现其他新发情况，则需要进行再次评估。(1)ACOG的指南推荐：ACOG的指南中推荐对于产前及产后具有血栓形成高风险因素人群给予低分子肝素(LMWH)预防治疗，这类人群包括既往发生过VTE事件，其中除外因单一原因诱发的一过性且诱因不再存在者或非雌激素相关的VTE；还包括具有血栓形成倾向者，即凝血因子V Leiden或G20210A突变者，应在整个孕期接受预防性药物治疗并直至产后6周。而对于不存在凝血因子V Leiden或G20210A突变者，如有VTE家族史或单一原因诱发的VTE，则只需在产后阶段给予预防性药物治疗。ACOG提出为减少剖宫产手术所致的血栓形成风险，建议对于所有经历剖宫产术的孕妇，在术中给予双下肢空气泵机械性预防措施，以减少剖宫产术后VTE发生。(2)ACCP指南推荐：ACCP针对妊娠期VTE预防的指南中建议的药物预防则更加积极。只要既往发生过VTE者，不考虑是否为单一原因诱发的或非雌激素相关的VTE，产前产后均应进行LMWH的预防性治疗[21]。而对于经历剖宫产手术的患者，如未合并其他风险因素，则鼓励其尽早下床活动，无需给予包括机械性措施在内的预防措施。如伴有其他风险因素(一项主要风险或两项次要风险)则建议在剖宫产术后应用LMWH进行药物预防性治疗[23]。而对于血栓发生风险非常高的患者，则需机械性和药物预防措施联合应用。(3)RCOG指南推荐：RCOG关于预防妊娠期及产褥期VTE指南则更为详尽[22]，具体到妊娠不同时段，不同风险等级采取不同预防措施。根据其风险评估系统，对于产前评分≥4分者，即既往发生过VTE的患者均应作为高度风险而接受全孕期及产后6周的LMWH预防治疗。既往因外科手术引发的VTE、血栓形成倾向、住院患者、外科操作及早孕期的卵巢过度刺激以及合并肿瘤、1型糖尿病、系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、镰状细胞病等被视为中度风险，而接受孕期及产后至少10 d的低分子肝素预防治疗。而对于其他一些风险因素，如BMI>30 kg/m2、年龄>35岁、经产≥3次、吸烟、静脉曲张、子痫前期、制动、多胎及辅助生殖技术受孕等，有4项及以上次要风险因素者，也同样建议从早孕期开始接受预防性药物治疗。对于产前评分3分者，如具有3项次要风险因素者，建议从28周开始进行预防性药物治疗。而对于产前评分≥2分者，建议产前给予至少10 d的预防性药物治疗。在产后阶段，剖宫产术后，BMI>40 kg/m2，卧床≥3 d的患者均应视为中度风险，产后应持续预防治疗至10 d。而早产、产程>24 h、产后出血>1 000 ml、外倒转手术及手术助产等均作为产后的其他风险因素，如合并两项及以上，也应视为中度风险，接受产后至少10 d的预防性治疗。(4)预防用药：LMWH不能穿过胎盘，在乳汁中分泌量很少，是妊娠相关VTE预防的首选药物。基于体质量计算每日所需剂量，以1次/d或2次/d的方式给药。由于其不良副作用风险低，发生肝素诱导的血小板减少风险明显低于普通肝素(UFH)[24]。一项2 777例回顾性分析研究显示，使用LMWH未见发生HIT报道，骨质疏松的发生率为0.04%[25]，故LMWH使用期间无需监测血小板计数[26]。对于使用肝素是否会增加出血风险目前存在争议，有研究表明，发生明显的出血均与产科因素相关，预防剂量的LMWH使用造成出血的风险低于2%，使剖宫产术后切口血肿的风险增加2%[27]。LMWH为安全、有效及使用方便的预防血栓性疾病的药物，产后应用，对哺乳无不良影响[28]。UFH相比LMWH，优势在于半衰期短并可用鱼精蛋白对抗，可用于计划终止妊娠或需要局部麻醉的患者，可以在计划分娩前4～6 h停药，而LMWH则需提前12 h停药。(5)抗血栓弹力袜：抗血栓弹力袜对血栓性疾病的预防具有一定作用。推荐对于存在LMWH禁忌的产科住院患者使用，包括有VTE高危风险的患者，产前超过4项风险因素，产后超过两项风险因素者。使用适合尺寸、与腿部贴合的抗血栓梯度压力袜，使腿肚部逐渐加压至14～15 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，可改善血流及静脉排空量，预防下肢静脉血栓形成。对于长距离旅行超过4 h者也同样建议使用弹力袜。
综上所述，妊娠相关VTE发病率低，但会对孕产妇造成致命的影响，为孕产妇死亡的主要原因之一，应引起我们高度重视。西方国家基于大量观察性资料或参考非孕期研究数据，制定了相关指南及规范，并严格对妊娠期VTE进行筛查、预防及管理，使由于VTE导致的孕产妇死亡有所减少。我国相关研究起步较晚，缺少相关循证医学的证据及大量临床经验，急需针对我国的大规模现状调查及设计良好的前瞻性研究相关数据，来制定适合我国的妊娠相关VTE风险评估及预防指南，对我国的妊娠期相关VTE进行早期评估及预防干预，以降低妊娠相关VTE的发病率、死亡率，改善母婴结局。
