2018年正值全球哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma，GINA)发布25周年，世界哮喘日的主题也继"哮喘控制"主题延续多年之后新发布为"never too early never too late，it is always the right time to address airway diseases(早期实时重视气道疾病)"，这一主题将哮喘延伸为气道疾病的重点代表性疾病，强调了早期干预的重要性。2018年版更新的GINA详细列举了12项更新要点，涵盖了从评估哮喘恶化和难控制的危险因素、呼出气一氧化氮(FENO)的临床应用、药物和免疫治疗、并存上气道疾病治疗、月经期哮喘治疗、哮喘-慢性阻塞性肺疾病(COPD)重叠综合征、预防哮喘共7大类问题的12项要点，现对GINA2018更新版的要点进行导读与解析，并重点关注在儿科领域的应用指导，以期为儿科临床工作者提供参考。
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2018年3月，全球哮喘防治创议(GINA)发布了2018年更新版，附文详细列举了12项更新要点及其研究证据背景。2018年正值GINA发布25周年，今年的世界哮喘日主题"never too early never too late，it is always the right time to address airway diseases (重视气道疾病，从来没有太晚的开始；全程实时重视气道疾病；健康呼吸恰逢其时；生命全周期健康始于呼吸)"，也是将哮喘病延伸为气道疾病的重点代表性疾病，从疾病患者和治疗疾病的医者2个方面来强调重视哮喘的健康意义和社会意义。这是继"哮喘控制"作为世界哮喘日主题延续了多年后，从关注健康角度呼吁实时和全程重视呼吸健康的深远意义，如果能用"恰逢其时、全程实时"这样的中文翻译来对应"never too early never too late，it is always the right time"的主题要点，可诠释为：对于气道疾病的重视，应该在行动上予以果断执行，在意识上强调前瞻预防的视角，那么可以反映出，25年来GINA的全球推广相伴着从始至今第22个世界哮喘日的公众宣传，它是从基础和临床研究诊治哮喘到向社会和公众转化健康呼吸关注专注的结合，正是不断从民生健康问题向临床实践者和基础研究者的深入思考、研究、总结、提升的循环递进式前进，让哮喘患者及哮喘治疗和照护者不断获取了哮喘病这一顽疾的真实面目和采取预防控制的各种措施。
2018年GINA指南更新要点涵盖了从评估哮喘恶化或难控制危险因素(未来风险维度)、呼出气一氧化氮(FENO)(诊断监测及药物治疗的选择)、药物和免疫治疗(含急性加重和学龄前治疗)、并存上气道疾病治疗、月经期哮喘治疗、哮喘-慢性阻塞性肺疾病(COPD)重叠综合征、预防哮喘共7大类问题的12项要点，在本文的导读解析中，将重点关注包含儿童人群的相关问题予以导读解析和归纳，供广大儿科医务工作者尤其是诊治管理和研究哮喘疾病的人员参考。
哮喘恶化的独立危险因素已经在先前的GINA指南中提出证据及相关研究背景资料，而2018版GINA指南进一步阐明了如果存在该类危险因素，包括吸烟、室内外变应原的暴露、职业敏化剂[1]、痰或血液中嗜酸性粒细胞增多等[2,3]，患者即使无明显症状也存在哮喘恶化及发作的风险，这将有助于提供维持控制治疗的客观依据，强调哮喘控制治疗目标不仅是达到当前的控制状态，还要维持控制，以降低未来复发的风险。基于"城市儿童和青少年难控制哮喘危险因素研究"所获得结果[4]，2018版GINA指南将"更强的支气管可逆性"这一临床特征纳入了哮喘恶化或难控制独立危险因素之中，虽然从所提供临床研究证据的原始文献中可检索到"更强可逆性"的阐述，在所引用的"Inner－city children asthma"研究结果中，难控制哮喘组青少年(被定义为一种哮喘表型)与易控制者相比较，两者气流受限可逆性分别为18.3%和8.6%，但临床应用的具体界值尚需更多研究。临床评价气流受限的危险因素，亦基于多种基础原因，一项23年前的临床研究结果被重新研读，此项临床研究关注了门诊就诊的哮喘患者发生致死性哮喘的危险因素，采用Cox多元回归模型分析，结果表明与第1秒用力呼气容积(FEV1)可逆性为15%～24%的受试者相比，可逆性为25%～49%和>50%的受试者的死亡风险分别为2.7%和7.0%[5]。此外，早产、低出生体质量、婴儿体质量过度增加均被新纳入为气流受限的高危因素[6]。
FENO测定和监测作为一项评价非特异性气道炎症标志物，逐步受到临床关注及应用，2018年更新版GINA对于正视FENO解读和临床应用价值在观点上更加明确。具体如下：(1)在诊断层面上，不推荐FENO用于诊断哮喘。FENO升高并不能诊断为哮喘，如变应性鼻炎亦有升高的可能。FENO不升高或正常也不能排除哮喘，也可能是其他表型的哮喘。(2)在启动哮喘控制治疗层面上，认为对哮喘或疑似哮喘的患者，FENO升高支持启动吸入性糖皮质激素(ICS)治疗，但FENO不高不能排除使用ICS治疗的有效性[7,8]。(3)在哮喘控制治疗期间监测气道炎症层面上，采用FENO作为炎症监测指标来调整抗哮喘治疗强度或级别，与基于哮喘控制水平评估为驱动的哮喘治疗调整策略比较，可以减少儿童和青少年哮喘患者急性加重的风险[9]。但同时，GINA强调，在哮喘治疗的调整中，尚不必要将FENO或痰嗜酸性粒细胞计数作为常规评估指标。(4)在控制治疗中予以监测FENO的价值层面上，GINA已将FENO纳入哮喘急性发作的独立危险因素[10]。(5)在婴幼儿FENO检测技术层面上，GINA推荐可以通过潮气呼吸检测婴幼儿FENO，有文献报道1～5岁儿童的FENO参考界值为7.1 ppb (十亿分之一) (95%置信区间：2.8～11.5 ppb)[11]。学龄前儿童在上呼吸道感染后，若出现咳嗽和喘息、FENO升高超过4周，则无论病史和特异性免疫球蛋E(IgE)结果如何，均提示在学龄期哮喘的诊断[12,13]。
第3－4级方案主要基于长效β2受体激动剂(LABA)的安全性研究结果进行了更新。对于第3级治疗，儿童患者优选方案是将低剂量ICS加倍，而非在原低剂量ICS基础上增加LABA，因为这2种方案的获益相近[14]，删除了未更新之前的描述"可能优于添加LABA的结论"。在对第4级治疗的描述中，添加了2个分别针对福莫特罗和沙美特罗安全性研究的结果，说明在相同剂量ICS的情况下，加用LABA的获益包括改善肺功能、减少急性加重、轻微减少缓解药使用的需求。
第5级治疗，进一步明确了抗白细胞介素(IL)-5抗体的使用问题，其中Reslizumab于2016年3月被食品药品监督管理局(FDA)批准上市，适用于≥18岁的人群，在2017版指南中笼统曾将其与Mepolizumab一起描述为针对≥12岁人群的药物。但Mepolizumab早在2015年11月即被FDA批准上市。增加了新批准的Benralizuma，并修正了证据级别[15]。Benralizuma是2017年11月刚刚被FDA批准上市的产品，适用于≥12岁人群，已经在进行支持国内上市的Ⅲ期临床试验。
若过敏因素在疾病的发生发展中占主导作用的话，变应原特异性免疫疗法可能是一种治疗选择，如哮喘伴变应性结膜炎，目前常用的免疫治疗方法包括皮下免疫治疗(subcutaneous immunotherapy，SCIT)和舌下免疫治疗(sublingual immunotherapy，SLIT)。
在患有哮喘和变应原致敏为其主要发作诱因的人群中，SCIT的使用与症状评分和用药需求的降低相关，同时亦可改善变应原特异性和非特异性气道高反应性。Abramson等[16]的一项荟萃研究共纳入1950年至2005年间进行的88项试验，其中42项免疫治疗针对尘螨致敏，27项花粉致敏，10项动物皮屑致敏，2项真菌致敏，2项乳胶致敏，6项多重致敏，不良反应包括威胁生命的严重不良反应。结果显示免疫治疗可改善哮喘症状、减少哮喘药物用量和改善气道高反应性。其中一项试验发现，免疫治疗的获益程度可能与ICS相当。此外，必须考虑局部或全身不良反应(如过敏反应)的可能性。
在成人及儿童的研究中，在SLIT联合低剂量糖皮质激素治疗具有一定的益处[17,18]。一项关于户尘螨的SLIT研究显示，大剂量的SLIT可适度减少哮喘和变应性鼻炎的ICS用量[19]。在对户尘螨致敏的患者中，伴有变应性鼻炎和持续哮喘者需要使用ICS进行控制治疗，对于FEV1>70%的患者，使用SLIT进行尘螨脱敏治疗可减少轻中度哮喘的急性发作次数[20]。对于这类尽管使用2级治疗仍出现急性发作的患者，SLIT可作为附加治疗(证据B级)，其不良反应主要为轻度的口腔及胃肠道症状[17]。
总体来说，大部分文献研究均针对轻度哮喘患儿，少有文献对免疫治疗和药物治疗进行比较，并且使用标准化的终点指标，如以哮喘急性发作作为结局指标。
无论是SLIT还是SCIT，在针对特定的变应原进行免疫治疗时，应首先考虑所选变应原浸出物是否真实有效，此外还应根据相对常规药物治疗的风险和获益决定选择变应原免疫治疗方案，选择合适的治疗方式。
变应性鼻炎及其对哮喘的影响(Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma，ARIA)指南推荐将鼻用类固醇激素用于变应性鼻炎的治疗，在一项病例对照研究发现，因哮喘住院和急诊的患儿对鼻内皮质类固醇治疗需求较少，可能反映出变应性鼻炎治疗不足对于哮喘加重的风险，已有多种理论解释了鼻炎治疗如何影响下气道的反应性，包括：(1)减少了炎性细胞或炎性介质的迁移；(2)鼻-支气管反射的下调；(3)张口呼吸的改善导致下呼吸道炎性介质的刺激作用减低等[21]。另一项荟萃分析发现，对于既往未曾使用ICS进行控制治疗的哮喘患者，使用鼻用激素能够改善哮喘结局[22]。然而，很少有安慰剂对照研究系统评估过规范治疗和管理慢性鼻-鼻窦炎对哮喘控制的影响。一项最近对成人和慢性鼻-鼻窦炎患儿及哮喘控制不佳的安慰剂对照试验表明，慢性鼻-鼻窦炎可引起呼吸系统症状，如慢性咳嗽，该类哮喘患者的治疗应针对改善鼻窦炎的症状，而非改善哮喘控制状态[23]。
本次指南明确建议按需使用缓解药物，在哮喘急性发作后的随访过程中，缓解类吸入药物应按需使用，而不是规律使用[24,25,26,27,28]，详见流程图1。
注：PEF：呼气峰值流量；SABA：短效β2受体激动剂 PEF：peak expiratory flow；SABA：short－acting beta 2 agonist
学龄前儿童哮喘同样采用阶梯方案进行控制治疗。其中第3级治疗方案是指中剂量ICS及按需短效β2受体激动剂(SABA)治疗。若吸入低剂量ICS 3个月仍无法控制症状，或哮喘加重持续存在，考虑任何升级治疗步骤之前，请核实以下内容。
(1)确认症状是由哮喘引起的，而不是由伴随疾病或其他疾病(表1)；(2)检查并纠正吸入技术；(3)对治疗的良好依从性；(4)问询变应原或烟草烟雾暴露等风险因素(表2)。
5岁及5岁以下儿童哮喘的常见鉴别诊断
Common differential diagnoses of asthma in 5 years children and younger
5岁及5岁以下儿童哮喘的常见鉴别诊断
Common differential diagnoses of asthma in 5 years children and younger
| 疾病 | 典型特点 |
|---|---|
| 反复性病毒性呼吸道感染 | 主要表现为咳嗽，流鼻涕<10 d；轻微喘息；感染间期无症状 |
| 胃食管反流 | 进食时咳嗽；反复肺部感染；特别是在大量进食后容易呕吐；对哮喘治疗药物反应差 |
| 异物吸入 | 在进食或玩耍期间剧烈咳嗽和/或喘鸣；反复性肺部感染和咳嗽；局部肺部体征 |
| 气管软化 | 哭吵、进食时或上呼吸道感染期间呼吸音有杂音(胸腔内或胸腔内呼气时呼吸音有杂音)；咳嗽声刺耳；吸气或呼气回缩；自出生以来经常出现症状；对哮喘治疗药物反应差 |
| 结核 | 持续有杂音的呼吸和咳嗽；发热时对抗生素治疗无反应；淋巴结大；对支气管扩张剂或吸入性糖皮质激素治疗反应差；有肺结核接触史 |
| 先天性心脏病 | 心脏杂音；进食时发绀；生长发育异常；心动过速；呼吸急促或肝大；对哮喘治疗药物反应差 |
| 囊性纤维化 | 出生后不久就开始咳嗽；反复肺部感染；生长发育异常(吸收不良)；严重脂肪泻 |
| 原发性纤毛运动障碍 | 咳嗽反复发作，肺部轻度感染；耳部慢性感染和脓性鼻涕；对哮喘治疗药物反应性差；50%的患儿出现以上情况 |
| 血管环 | 呼吸往往存在持续的杂音；对哮喘治疗药物反应差 |
| 支气管肺发育不良 | 婴儿早产；出生体质量低；需要长时间的机械通气或吸氧；出生时呼吸困难 |
| 免疫缺陷 | 反复发热和感染(包括非呼吸系统疾病)；生长发育异常 |
GINA评估5岁及5岁以下儿童哮喘控制情况
GINA assessment of asthma control in 5 years old children and younger
GINA评估5岁及5岁以下儿童哮喘控制情况
GINA assessment of asthma control in 5 years old children and younger
| A.症状控制 | 哮喘症状控制水平 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 过去4周是否出现下列情况： | 良好控制 | 部分控制 | 未控制 | ||
| 持续至少数分钟的日间症状>１次／周 |  | 无 | 存在1～2项 | 存在3～4项 | |
| 由于哮喘导致的任何活动限制？ | |||||
| （跑步／玩耍较其他孩子少，在行走／玩耍期间易疲劳？ | |||||
| 按需使用的缓解类药物ａ多于每周１次？ | |||||
| 因哮喘而夜间醒来或夜间咳嗽？ | |||||
| B.哮喘预后不良的未来风险因素 | |||||
| 未来几个月哮喘急性加重的危险因素 | |||||
| 未控制的哮喘症状 | |||||
| 过去一年1次或多次的急性加重 | |||||
| 孩子平时开始"发作"的季节(尤其是秋季) | |||||
| 暴露：烟草烟雾；室内或室外空气污染；室内变应原(如屋尘螨、蟑螂、宠物、真菌)，特别是与病毒感染相互作用 | |||||
| 针对儿童或家庭的主要心理或社会经济问题 | |||||
| 控制药物依从性差，或吸入器应用技术不正确 | |||||
| 固定性气流受限的风险因素 | |||||
| 多次住院的严重哮喘 | |||||
| 细支气管炎史 | |||||
| 药物不良反应的风险因素 | |||||
| 系统性：OCS的频繁使用；高剂量和/或有效的ICS | |||||
| 局部：中/高剂量或有效的ICS；不正确的吸入技术；使用时未能保护皮肤或眼睛ICS由雾化器或带面罩的垫片组成 | |||||
注：GINA：全球哮喘防治创议；ICS：吸入性糖皮质激素；OCS：口服糖皮质激素；a不包括运动前服用的缓解剂；GINA哮喘症状控制分类对应于GINA儿科报告2009年的"当前控制"，在加强治疗之前，确保患儿的症状是由哮喘引起，且患儿有良好的吸入技术和对当前治疗的良好依从性 GINA：Global Intitiative for Asthma；ICS：inhaled corticosteroid；OCS：oral corticosteroids；aexcludes reliever taken before exercise；this GINA asthma symptom control classification corresponds to"current control"in GINA pediatric report 2009.Before stepping up treatment，ensure that the children′s symptoms are due to asthma，and that the child has good inhaler technique and good adherence to existing treatment
第3级治疗的优选方案为中剂量ICS(每日双倍"低"剂量)(证据C级)。其他方案为低剂量ICS联合白三烯受体拮抗剂(LTRA)治疗(证据D级)。美国学者Fitzpatrick等[29]进行的一项多中心、随机双盲、双模拟临床试验，纳入300例需第2级哮喘控制治疗的12～59月龄的哮喘患儿。经过2～8周的洗脱期后，所有患儿进行3种方案的交叉治疗(每日ICS，每日LTRA及按需沙丁胺醇联合ICS治疗)。结果发现血嗜酸性粒细胞计数和吸入变应原致敏可以更好地预测患儿对中剂量ICS的反应性。与其他治疗相比，此类患儿每日吸入ICS可增加其哮喘控制天数，减少哮喘发作。
哮喘控制测试(asthma control test，ACT)[30,31,32]是哮喘评估的一个重要工具。其得分范围为5～25分，分值越高越好。最近更新的GINA确定，20～25分为哮喘控制良好，16～19分为哮喘控制不良，5～15分为哮喘控制差。与2015年GINA比较，更加明确了界值20分的控制水平判断。ACT评估包括4个症状/缓解问题及1个患者控制水平的自我评估问题。临床评估中ACT评分的差异≥3分，提示有显著的临床意义[32]。
另外，2018年GINA对5岁及以下儿童每日吸入低剂量皮质类固醇激素的相关信息进行了更正，见表3。
5岁及5岁以下哮喘儿童每日低剂量吸入皮质类固醇激素治疗
Low daily doses of inhaled corticosteroids for 5 years old children and younger
5岁及5岁以下哮喘儿童每日低剂量吸入皮质类固醇激素治疗
Low daily doses of inhaled corticosteroids for 5 years old children and younger
| 药物 | 每日低剂量(μg) |
|---|---|
| 二丙酸倍氯米松(HFA) | 100(年龄≥5岁) |
| 雾化布地奈德 | 500(年龄≥1岁) |
| 丙酸氟替卡松(HFA) | 100(年龄≥4岁) |
| 糠酸莫米松 | 110(年龄≥4岁) |
| 布地奈德(pMDI＋spacer) | 在这个年龄组中没有充分研究 |
| 环索奈德 | 在这个年龄组中没有充分研究 |
| 曲安奈德 | 在这个年龄组中没有充分研究 |
注：HFA：氢氟烷推进剂；pMDI：压力型定量吸入气雾剂；spacer：储雾罐；这不是与临床对等的表格，每日低剂量被定义为达到的最低有效剂量，其安全性和有效性在这个研究组中得到了充分的研究 HFA：hydrofluo-ralkane propellant；pMDI：pressurized metered dose inhaler；this is not a table of clinical equivalence.A low daily dose is defined as the lowest approved dose for which safety and effectiveness have been adequately studied in this age group
在哮喘预防章节中，营养部分进行重新编排，以区分饮食因素和补充剂的证据，并补充了在怀孕期间补充鱼油和长链多不饱和脂肪酸的新研究。抗喘息、哮喘或特应性的证据尚无定论。而月经期哮喘及哮喘-COPD重叠综合征的内容基本不适用儿科，本解读从略。
