遗传性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS＋)是一种遗传相关性癫痫综合征，其具有表型异质性及遗传异质性的特点。越来越多的遗传学研究表明，多种致病基因的突变参与GEFS＋的发病，但其发病及遗传学机制尚不完全清楚，且多数家系无法找到致病基因。随着遗传学技术的不断提高，将有助于解释GEFS＋的发病机制，并对其诊断及精准治疗提供新的依据。现就GEFS＋的临床表现、遗传学研究进展、诊断、治疗等方面进行阐述，旨在提高对本病的认识。
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遗传性癫痫伴热性惊厥附加症(genetic epilepsy with febrile seizures plus，GEFS＋)是由Scheffer和Berkovic[1]于1997年对于澳大利亚1个大家系进行研究，首先在国际上报道的，既往被称为全面性癫痫伴热性惊厥附加症(generalized epilepsy with febrile seizures plus)。后来发现在GEFS＋家系中可见局灶性癫痫的表型，如颞叶癫痫和额叶癫痫，因此Scheffer和Berkovic[2]提议将GEFS＋命名为遗传性癫痫伴热性惊厥附加症。该病在2001年被国际抗癫痫联盟确定为一种新的癫痫综合征，其具有表型异质性及遗传异质性的特点。现就GEFS＋的临床表现、遗传学研究进展、诊断、治疗等方面进行阐述，旨在提高对本病的认识。
通过家系分析，大多数GEFS＋的遗传方式为常染色体显性遗传伴不全外显，既往报道GEFS＋表型外显率为62%～76% ，但有研究发现部分GEFS＋家系存在双系遗传的现象，因此其可能遵循多基因遗传等更复杂的遗传方式[3]。
越来越多的遗传学研究表明，多种致病基因的突变参与GEFS＋的发病，迄今发现的基因包括编码电压门控钠离子通道蛋白亚单位基因(SCN1A，SCN2A，SCN1B)、编码配体门控氯离子通道GABAA亚单位基因(GABRG2、GABRD)。新近发现SCN9A、STX1B、Fgf13等基因可能也参与GEFS＋的发病。
基因的异质性决定GEFS＋的表型异质性，GEFS＋患者中不同的基因突变类型导致通道功能的受损程度不一，受损程度越重，其临床表型也越严重。如SCN1A基因不同形式及位置的突变，可导致钠通道功能不同程度的丧失和临床不同表型。GEFS＋家系中，多以SCN1A基因的错义突变为主，且大部分位于钠通道核心区(S4～S6)之外，因此临床上多表现为热性惊厥(febrile seizures，FS)或热性惊厥附加症(febrile seizures plus，FS＋)等较轻的表型。而50%以上的Dravet综合征(Dravet syndrome，DS)患者的SCN1A突变是无义突变或移码突变，蛋白翻译提前终止而导致钠通道的功能丧失；且DS患儿的错义突变多见于钠离子通道的核心区之内，因此也会表现出较重的表型[4,5]。
GEFS＋具有显著的表型异质性，临床表型谱广泛，Zhang等[6]对60个GEFS＋家系共409例的临床表型特点进行了统计分析，其可表现为预后良好且最常见的FS或FS＋，也可表现为严重而少见的癫痫脑病，如DS。FS是GEFS＋最常见的临床表型，在60个GEFS＋家系中占44%。FS＋为第二常见的表型，约占27%，其表现为FS的年龄超过6岁和/或出现无热的全面强直－阵挛发作(afebrile generalized tonic－clonic seizures，AGTCS)，或表现为3个月～6岁内热惊厥发作后出现AGTCS。其他表型还有FS/FS＋伴其他全面性发作(如FS/FS＋伴失神发作、FS/FS＋伴肌阵挛发作、FS/FS＋伴失张力发作)，共占约5%。在5%的GEFS＋家系中亦可见特发性全面性癫痫(idiopathic generalized epilepsy，IGE)，其包括儿童失神癫痫(childhood absence epilepsy，CAE)、青少年失神癫痫(juvenile absence epilepsy，JAE)和青少年肌阵挛癫痫(juvenile myoclonic epilepsy，JME)等，GEFS＋和IGE表型在某些家系可以重叠，其可能与具有相同的遗传因素相关。而GEFS＋表型谱除全面性癫痫外，在9%的家系中可见局灶性癫痫表型，如额叶癫痫和颞叶癫病，其中包括伴海马硬化的内侧颞叶癫痫。而极少数GEFS＋家系中可有仅表现为AGTCS的患者，而无FS病史，在GEFS＋家系中仅占2%。
该病又称肌阵挛失张力癫痫(myoclonic－astatic epilepsy，MAE)，约占4%。常于出生后18个月～5岁发病，首先表现为FS或AGTCS，以后出现必须具备的特征性发作：即肌阵挛－失张力发作，还可出现肌阵挛、不典型失神或失张力发作等。发作期脑电图为广泛不规则2.5～3.0 Hz的棘－慢波或多棘－慢波。多数患儿智力正常或接近正常，但也可出现严重损害。半数患者发作最终可缓解，预后尚可。
DS为GEFS＋表型谱中最严重的表型，占GEFS＋家系中3%。其临床特点为婴儿早期起病，病前发育正常，初为由发热诱发的持续时间较长的全面性阵挛发作或局灶性惊厥发作。1岁后逐渐出现多种形式的无热惊厥，包括肌阵挛发作、不典型失神、局灶性发作等，发作频繁且具有热敏感性，易出现惊厥持续状态，并逐渐出现认知、行为及运动障碍。DS易发生癫痫性猝死，部分患儿可有共济失调和锥体束征。脑电图表现为1岁以前多无异常，1岁以后出现广泛性棘－慢波、多棘－慢波或局灶性、多灶性痫样放电。研究证实约70%的病例与SCN1A基因突变相关，其中90%为新生突变(de novo mutation)[7]，仅5%～10%的突变来源于父母，但父母的临床表型往往较轻微。
Thomas等[8]在对英国80个GEFS＋家系的研究中提出了边缘型GEFS＋(borderline GEFS＋)这一概念。其与典型的GEFS＋有共同的特点，如突出的有热惊厥发作，且首次发作时间较早(约为出生后12个月)。但边缘型GEFS＋较典型的GEFS＋有更多的持续至成年的局灶性癫痫发作和2倍的偏头疼发病率。随着更多家系表型的研究，可能有更多的GEFS＋亚型被提出来，其有助于临床医师通过特殊的表型进行基因筛查，并且其对解释其他相关疾病，如偏头痛的发病机制也有一定的帮助。
目前GEFS＋的遗传学研究主要集中在致病基因上，GEFS＋具有遗传异质性的特点，越来越多的研究表明有多种致病基因参与GEFS＋发病，而随着遗传学研究的进展，有助于认识不同突变的临床表型、药物选择及预后。
电压门控钠通道(Nav)存在于大多数可兴奋组织的细胞膜上，其由α亚基和β亚基组成，其中α亚基由4个同源的结构域(Ⅰ～Ⅳ)组成，每个结构域包括6个跨膜螺旋片段(S1～S6)。编码α亚基的基因有9个，其编码的亚基分别为Nav1.1～Nav1.9。而β亚基分别有4种亚型(β1～β4)，分别调控α亚单位的功能，并影响细胞的黏附与迁移。Nav对动作电位的产生和传播有十分重要的作用。
SCN1A基因定位于染色体2q24.3，编码Nav1.1，是GEFS＋最常见的致病基因，Escayg等[9]首次报道在GESF＋家系中发现有SCN1A基因突变。在细胞水平上的功能研究表明，SCN1A突变可导致钠离子通道失活或复活的异常改变，从而使钠离子持续内流或激活失活的电压依赖性发生改变，最终导致中枢神经系统兴奋性异常改变。而动物模型上的研究结果提示，SCN1A基因突变选择性损害高表达Nav1.1的抑制性γ－氨基丁酸(Gamma－aminobutyric acid，GABA)能中间神经元，使其电流密度减小，产生动作电位的能力下降，导致GABA能神经元抑制作用减弱，而在兴奋性椎体神经元的钠电流密度不会减少，从而引起大脑内兴奋和抑制作用失衡，因此导致癫痫发作[5]。SCN1A单个等位基因突变就可导致表达的蛋白功能缺失或不足，证明SCN1A单倍剂量不足(haploinsufficiency)即可致病，也符合了GEFS＋常染色体显性遗传的遗传方式。但是在2个近亲的家庭的病例报道中，携带SCN1A杂合突变的成员是健康的，仅有纯合突变的成员才有致病性，继而发展为DS或GEFS＋[10]。
对于DS动物模型的研究表明，大脑不同神经网络的SCN1A功能丧失，可以导致除了惊厥发作之外的其他神经症状。小脑GABA能浦肯野神经元受损导致运动障碍如共济失调。下丘脑视交叉上核的GABA能神经元受损导致DS患者昼夜节律紊乱。前脑GABA能神经元功能异常导致小鼠认知和行为障碍，而与癫痫发作导致DS患者行为认知障碍关系似乎不大[11,12]。有研究表明，Nav1.1在新生儿表达低，因此在早期发育中，Nav1.2和Nav1.3会代偿Nav1.1的功能。随着年龄的增长，Nav1.1的表达会增加，而Nav1.3的表达会下降。但如果Nav1.3表达下降同时Nav1.1表达没有上升，则会导致广泛的神经元网络功能失调，从而出现癫痫发作及其他症状，因此DS患儿早期症状不明显[13]。
人类SCN2A基因定位于染色体2q24.3，编码Nav1.2，调节电压门控通道的开关及钠离子的渗透性。Sugawara等[14]首次在1个日本GEFS＋家系中报道了SCN2A的1个错义突变(R187W)。该基因的突变可使钠通道失活延缓，从而产生持续性的钠内流，使膜电位慢性去极化，神经元兴奋性增高，从而导致癫痫的发作。而SCN2A在DS患者中也有报道，Shi等[15]在3例DS的患者中发现了3个SCN2A错义突变，其中2例均是从父母一方遗传，均非致病而同时伴有SCN1A的新生突变；另1例为SCN2A新生突变(c.3935G>C，p.R1312T)，但不伴SCN1A突变。在大部分严重病例中，SCN2A突变大部分为新生突变。虽然有数个SCN2A突变位点在GEFS＋中被肯定，但在大多数GEFS＋家系中，均未发现这些突变位点。
SCN1B基因定位于染色体19q13.11，编码电压门控钠通道β1亚基，调节钠离子通道的功能，并帮助调控Nav1.1的表达与定位。SCN1B是第1个在GEFS＋中被证实的基因。Wallace等[16]在1个澳大利亚GEFS＋家系中发现了SCN1B基因的错义突变(C121W)，其破坏了维持钠通道β1亚基细胞外免疫球蛋白样折叠结构，功能研究表明该突变干扰了钠通道β1亚基对α亚基的调节功能，使钠离子通道α亚基不能快速失活，钠离子持续性内流，细胞兴奋性增高。而采用电生理纪录和定位方法在哺乳动物细胞的研究发现，C121W突变会影响钠通道的功能及其脑细胞内的分布，导致神经元兴奋性增高，从而易于发生癫痫，但这种功能的改变是通过β1亚基的调节功能丧失和影响细胞黏附功能而起作用。另外，通过转染β1(C121W)错义突变基因的小鼠的实验中发现，随着温度的升高神经元的兴奋性也会增加，小鼠更容易出现癫痫样放电及热发作，推测β1具有温度保护作用[17] 。
针对敲除SCN1B基因，研究表明，其会增加心肌细胞短暂及持久的钠内流，影响自主神经功能，并产生心律失常，从而导致癫痫意外猝死(sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP)[18]。
Audenaert等[19]在74例表现为GEFS＋，FS及FS＋的先证者中进行SCN1B基因突变的分析，发现了1个新的SCN1B突变(IVS2－2A_C)，该成员隶属于GEFS＋家系，该家系另外有5例成员表现为FS，FS＋及早发失神癫痫，而另外3例携带有该突变的成员并未出现癫痫发作，体现出了外显不全。而在国内多个研究对GEFS＋家系进行SCN1B基因筛查，大多数家系未发现SCN1B基因突变，其原因可能与GEFS＋具有遗传异质性及种族地域差异有关。
SCN9A基因定位于染色体2q24.3，编码Nav1.7。早期研究发现其主要表达于外周神经背根神经节(dorsal root ganglia，DRG)，其致病突变主要表现为感觉障碍，如周围神经痛。而后来研究表明Nav1.7在中枢神经系统也有表达，其在大脑皮质的表达随年龄的增长而减少，而在海马却持续表达。SCN9A基因突变引起癫痫的机制尚不清楚，但推测突变引起的Nav1.7通道补体相关蛋白或者某种第2信使的改变引起神经元兴奋性阈值降低、重复放电增多，从而导致惊厥发作[20]。
Singh等[20]在1个GEFS＋的大家系中发现21例SCN9A的错义突变[p.N641Y，c.1921A>T (AD)]，并在动物试验中证明该突变可以降低小鼠的神经元兴奋阈值，导致癫痫发作，且对于SCN9A突变的患者应该避免使用钠通道阻滞剂。同时该研究组在109例散发的DS患者中的发现，其中有8%的DS病例有SCN9A基因突变，而这9例突变者中的6例同时存在SCN1A基因突变，提示SCN9A可能是SCN1A修饰调节基因。而另一项研究发现，在不具有SCN1A突变的DS的病例中，SCN9A可作为DS的易感基因，因此作者推测复杂遗传方式导致的多基因异质性可作为不明病因DS的一种解释[21]。然而这些研究并不能证实SCN9A基因突变的致病性，也有学者认为，由于SCN9A基因的可变性及缺少功能研究，因此并不认为SCN9A为遗传性癫痫的致病基因[22]。
GABA是中枢神经系统最重要的抑制性递质。有GABAA和GABAB 2种受体，GABAA是由8个不同亚基(α、β、γ、δ、ε、π、θ和ρ)组成的五聚体结构，主要位于中枢神经系统神经元的突触后膜，抑制神经元的兴奋，是苯二氮
类、巴比妥和甾体类化合物等神经兴奋性抑制药物的作用靶点。
GABRG2基因定位于染色体5q34，编码GABAA受体γ2亚基。Baulac等[23]首先在GESF＋家系中发现GABRG2基因的错义突变(K289M)，该突变导致GABA激活的氯离子内流减少，受体功能障碍。随后陆续发现了R136*、W429*、Y444Mfs51*、Q390X、E177A、Q429X等突变均在GEFS＋家系中发现，且与之相关[24,25]。
多项体外功能研究表明，GABRG2突变影响mRNA亚单位的转录及稳定性，使其表达的蛋白滞留于内质网，从而减少细胞表面GABAA受体的表达，使其抑制作用减弱，突触后神经元兴奋性增高，导致癫痫发作[24]。也有其他动物研究表明GABRG2突变可能会影响大脑的体温调节，并可在温度上升期间诱发癫痫发作[26]。最近一项对于Gln390*－Gabrg2基因敲入小鼠的体内实验表明，其对γ2及其他亚基有显性负效应，可减少GABA诱导电流，而滞留于内质网的突变蛋白导致了神经元慢性退行性变，随着其积聚量增多可表现严重的临床表型，如DS。而通过干扰突变蛋白的表达，减少其显性负效应和细胞毒性，或许可以提供一种新的治疗策略[27]。
STX1B基因定位于16p11.2，编码突触融合蛋白1b(syntaxin1b)，其为可溶性N－乙基马来酰亚胺敏感因子黏附受体(soluble N－ethylmaleimide－sensitive factor attachment receptor，SNARE)的一个重要组成部分，促使突触囊泡附着于突触前膜，并介导突触释放神经递质。虽然STX1B功能缺失导致癫痫发作的精确机制尚未确定，但很可能是因为STX1B缺失使GABA能和谷氨酸能神经元突触释放突触小泡的频率、数目降低，从而导致突触传递功能失调。数个编码SNARE复合蛋白的基因(包括STXBP1、Dnm1、SNAP25、STX1B)均可使突触传递功能失调，从而导致遗传性癫痫，因此Schubert提出"突触病"这一概念[30]。
最近，Schubert等[30]通过基因学及功能学研究证实了STX1B突变导致的单倍剂量不足与发热相关癫痫的联系。首先对GEFS＋的大家系进行全外显子测序，分别发现了STX1B共分离导致的截断突变和编码框内的插入缺失。而在449个家族性或散发性病例中(包括FS、发热相关的癫痫脑病、癫痫伴有智力缺陷等)发现另外3种STX1B突变，包括无义突变、错义突变(Val216Glu、Gly226Arg)和新发的微缺失。为了研究STX1B突变的功能结果，他们敲除了斑马鱼的STX1B基因，证实了这些斑马鱼随着温度升高，更容易出现癫痫样行为和痫性放电。最后，他们在敲除STX1B基因的斑马鱼中转录人类野生型突触融合蛋白1b，结果是斑马鱼减少了癫痫样行为和痫性放电，而转录Val216Glu突变蛋白并没有使症状缓解，从而证实Val216Glu错义突变的致病性。Vlaskamp等[31]研究发现在1/3的MAE患者中具有STX1B基因缺失，推测STX1B突变参与MAE的发病。而MAE也作为GEFS＋的表型之一，也支持了STX1B基因可能与GEFS＋发病相关。
Fgf13基因定位于X染色体q26.3－q27.1，其编码的蛋白是成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor)家族的成员之一。该蛋白与微管蛋白结合，参与微管的聚合和稳定，并通过对微管的作用参与轴突的细化，在大脑皮质和海马神经元的极化和迁移中起至关重要作用，并参与调节Nav的转运和功能。
Puranam等[32]在1个GEFS＋家系中，发现了Fgf13基因在X染色体及14号染色体的平衡易位突变，t(X; 14) (q27; q21)。该突变干扰了电压门控钠离子通道辅助蛋白的编码，从而影响通道活性。同时，他们在动物实验中发现，敲除Fgf13 1个等位基因的雌鼠表现出自发癫痫发作及热敏感性。对成年鼠的海马进行解剖研究发现，Fgf13基因在兴奋性神经元和抑制性神经元中均有表达。通过电生理记录的方法，在具有Fgf13突变的海马神经元中，显示出抑制性突触输入的下降和兴奋性突触输入的增加，因此推测Fgf13的表达减少会损害抑制性中间神经元的兴奋性，从而增强海马内局部环路的兴奋性，导致癫痫发作。认为Fgf13是GEFS＋的1个新的致病基因。
Rigbye等[33]在满足X连锁遗传的GEFS＋家系中，对45例先证者进行Fgf13基因编码区及剪切位点的筛选，并未发现更多Fgf13基因的候选突变。而他们在1例FS伴有面部水肿的患者发现了1个Fgf13的新发错义突变，但并无证据证明其二者有显著相关性。因此Rigbye等[33]认为Fgf13突变并不是GEFS＋的常见病因。
GEFS＋为家族性遗传癫痫综合征，其传统的诊断是立足于整个家系中有多个成员受累，且其表型属于GEFS＋表型谱(根据Scheffer定义需至少有2例成员符合GEFS＋表型谱)[1]。但Myers等[34]对7例非癫痫脑病表型而具有SCN1A新生突变的GEFS＋患儿的研究中提出新的观点，即GEFS＋并不总是与遗传相关，且家族史并不是诊断GEFS＋的必需条件，基因检测有利于GEFS＋散发个例的诊断。因此，除DS患者外，具有GEFS＋表型谱(如FS＋)的患者，建议其完善相关基因如SCN1A基因筛查，通过基因进行诊断，而这与GEFS＋是家族性癫痫综合征的传统概念相背离。由于目前在GEFS＋家系中基因筛查的阳性率不高，因此对于GEFS＋的诊断标准及进行基因检测的选择尚需进一步讨论。在临床诊断的基础上结合遗传学诊断，有助于判断抗癫痫治疗的效果、预后和进行遗传咨询。
根据国内外文献数据，GEFS＋基因筛查率阳性仅为15%左右，SCN1A约10%，GABRG2、SCN1B、SCN2A等总计不超过5%[35]。一方面可能由于GEFS＋的致病基因并未发现完全，以及临床上进行基因检测的技术受限。另一方面提示在GEFS＋家系可能存在为复杂遗传方式，同时可能还有其他因素如环境因素也参与了发病。不过即使GEFS＋基因筛查率低，但SCN1A基因突变在GEFS＋占重要地位，尤其是对于表型为DS患儿来说，SCN1A基因的筛查十分重要。因此临床医师如能通过简单临床特征筛选出预后可能欠佳的SCN1A突变GEFS＋家系，并进行早期干预十分重要。国内针对3个GEFS＋家系的研究发现，对于FS发病年龄≤12个月，反复多次FS发作的GEFS＋患者进行基因检测，会有较高的SCN1A筛查阳性率。相反，如FS发病年龄>4岁者则极少检测出SCN1A基因突变[35]。国外也有研究表明，对于SCN1A突变患者，出生后6个月内起病大多发展为癫痫脑病，随着起病年龄的增加，其发展为DS的风险越低，并且作者也提出了起病年龄比突变类型能更好地判断患儿的预后[36]。
对于GEFS＋家系中FS和FS＋等其他较轻的表型很少有长期的随访报道，其远期预后需要进一步的随访研究观察。不过总体来说GEFS＋家系患者大多预后良好，绝大多数在青春期可缓解，但如果表型为DS，则其预后不佳。而对于不同基因突变类型间的预后则缺少相应的研究报道，可能与GEFS＋不同的基因突变分别具有表型异质性及缺少相应的临床病例报道有关。
随着基因检测技术的发展，更多的GEFS＋家系将会进行基因筛查，根据患者的特定的基因型指导选择合适的抗癫痫药物，避免选药不当引起发作加重，使患者得到更精准的治疗。
对于SCN1A突变的患者，尤其是DS，钠通道阻滞剂，如苯妥英钠、卡马西平、拉莫三嗪等可能通过阻滞抑制性神经元钠通道的功能，进一步加重癫痫发作。但有研究表明，Nav1.1通道的功能缺失导致大脑兴奋和抑制的不平衡，可以通过降低兴奋性神经元的钠电流，影响其动作电位的发放，使大脑的兴奋与抑制重新达到平衡，从而达到治疗效果。Nav1.6通道在兴奋性神经元中高度表达，因此可通过选择性阻滞Nav1.6通道的活性而减少癫痫发作[37]。而另一种使大脑神经元兴奋与抑制达到平衡的方式是通过增强GABA能抑制性神经元的作用，从而减轻异常的兴奋放电。噻加宾可以在突触间隙通过抑制GABA的再摄取，从而增加GABA的浓度。苯二氮
类药物，如氯硝西泮、氯巴占通过增加突触后GABAA受体对GABA的反应，均可以增强GABA能抑制性神经元的作用，从而减少异常放电。氯巴占＋丙戊酸＋司替戊醇为欧洲治疗DS的金标准[38]，这可能是通过联合增强GABA抑制神经元作用，从而来控制癫痫发作，但即使是三药的组合，大多数DS患者并不会得到完全控制。近期的研究表明，5－羟色胺受体激动剂lorcaserin(商品名Belviq)可减轻具有SCN1A突变DS患者的癫痫发作频率和严重程度，提示作用于5－羟色胺信号通路的药物可能具有潜在的抗癫痫作用[39]。
到目前为止，SCN2A突变相关癫痫的治疗研究报道并不多，但均表明了钠通道阻滞剂在SCN2A突变癫痫治疗中的有效性。但在最新的研究中发现，在早发癫痫中(发病年龄<3个月)使用钠通道阻滞剂的效果较好，而在迟发性癫痫(发病年龄>3个月)中使用钠通道阻滞剂却很少有效，有时甚至会引起病情恶化。因为SCN2A基因的获得性功能突变与早发性癫痫相关，相反，迟发性癫痫更多表现为SCN2A基因功能丧失突变，其不在早期发育过程中表现出来，而是随着发育逐渐在抑制性神经元表达中占优势，使其抑制作用减弱，导致兴奋与抑制的不平衡，引起癫痫发作。而钠通道阻滞剂可进一步减少表达Nav1.2通道的抑制性神经元的活动，因此对于发病年龄>3个月的SCN2A突变患者，会加重他们的癫痫发作[40]。
在对纯合SCN1B突变(C121W)小鼠的研究中，Reid等[41]发现了小鼠大脑锥体神经元结构的改变使神经元兴奋性增强，从而导致癫痫发作，而这揭示了一种新的发病机制，而K＋通道开放剂瑞替滨(retigabine)，可以逆转神经兴奋性电生理表型，在低剂量下可有效保护SCN1B(C121W)突变小鼠，避免其因发热诱导的惊厥发作。该研究提示了改变神经元的形态并逆转其电生理功能，这或许是一种潜在的抗癫痫机制，有待进一步研究。
GEFS＋是一种常见的遗传相关性疾病，但其发病及遗传学机制尚未完全清楚，且多数家系无法找到致病基因，随着遗传学的进展和新技术的不断涌现，预测会有更多新GEFS＋基因位点被发现，并可从细胞和分子水平揭示GEFS＋的发病机制，为GEFS＋的诊断提供新的理论依据。尽早对患者进行遗传基因突变筛查，有助于预后的判断，并通过不同的突变性质选择不同的治疗方法，使患者得到更精准的治疗。未来基因敲除或基因改造等治疗手段的发展将会对遗传性癫痫的患者带来更多的帮助。
