先天性巨结肠(HSCR)也称肠无神经节细胞症，是小儿常见消化系统结构异常疾病，新生儿HSCR的全球发病率约为1/5 000，男童发病率为女童的4倍^[1,2]，随着二胎政策全面开放、高龄产妇增加等因素，HSCR发病率在不断增加。研究表明HSCR是一种与遗传有关的多基因、多因素参与的疾病，具有复杂的遗传模式和性别相关的低外显率和突变性，但病因尚未明确^[3]，发病机制受到复杂的细胞信号转导网络调控，目前研究显示HSCR的表型多变可能是信号通路中某些基因突变干预神经节细胞迁移所致^[4]，这些基因及信号通路构成了复杂的肠神经嵴细胞调控网络，成为探讨HSCR发病新的遗传学进展之一，现就目前与HSCR有关的信号通路综述如下。

HSCR是由于胚胎时期肠神经系统(enteric nervous system，ENS)异常发育所致，其主要病理改变是神经嵴细胞(enteric neural crest cells，ENCCs)迁移障碍导致末端肠壁区域神经节细胞功能异常或缺如^[5]。GDNF是ENS的重要营养因子，GDNF与其受体(GFRα)结合形成复合物，激活RET二聚化和自身磷酸化，其信号通过RET传入胞内，激活下游信号通路^[6]，GDNF-RET信号通路是调控ENS分化和发育中最重要的一条信号通路，上调GDNF的表达或减少GDNF负调控因子的表达均可使神经元数量增加^[7]；有研究发现RET在HSCR狭窄段肠管低表达，检测HSCR患儿有100多处RET基因突变，且单核苷酸多态性(SNPs)丰富^[8]，表明RET基因突变增加了HSCR的易感性。Widowati等^[9]对57例HSCR患儿进行基因测序，发现HSCR中有表型多样RET突变体。Yang等^[10]对HSCR患儿进行病例对照研究，发现RET与神经调节蛋白1(NRG1)基因的表达水平相互影响，增加HSCR的易感性。以上研究表明，GDNF-RET信号通路中，RET表达量变化、自身突变、分子蛋白的正负调控均可影响ENS分化和发育，导致HSCR发生。

由于HSCR发病与胚胎发育时期ENCCs迁移障碍有关，而EDN信号通路可调控ENCCs的迁移、增殖和分化^[11]，主要与配体EDN3基因和内皮素受体B(endothelin B recptor，EDNRB)基因相结合传递信号，二者均为内皮素家族(EDNs)成员，EDNRB基因与受体结合，激活胞内相关第二信使系统将信息传入胞内^[12]。有学者研究发现EDN3基因在HSCR肠管低表达，认为HSCR患儿的EDN等位基因rs6064764的异常导致HSCR高度遗传缺陷^[13]。Wallace等^[14]发现EDN信号通路中修饰基因L1cam的突变可调节HSCR的神经节细胞缺失的严重程度，主要的致病突变点有c.572_573del、c.42_45del、K56T、G115R、P156S、K15X等，它们与易感RET基因协同导致HSCR发生。有研究发现HSCR的发生与不同EDNRB的突变表型和突变位点有关，杂合子较纯合子致畸更明显，突变位点中AGH-EDNRB表型致畸最明显，LEH-EDNRB次之，然后是F344-EDNRB^[15]。Watanabe等^[16]在小鼠ENCCs培养中发现，EDN3调控了ENCCs的分化并受EDNRB转录因子SOX10和ZEB2表达量的调控。以上研究表明，在HSCR的发生发展过程中，EDN信号通路中配体分子的基因突变、突变表型及转录因子等因素影响了ENCCs的迁移过程，进而导致HSCR发生。

有学者在研究所有脊椎动物的肠管形成过程中，发现肠道内胚层的背侧及尾侧均有SHH蛋白表达^[17]。SHH属于Hh信号分子家族，具有高度保守性^[18]，是胚胎发育最为密切的基因，调控组织细胞的增殖和分化；SHH信号通路由SHH配体、2个跨膜蛋白受体Ptc和Smo组成的复合物及转录因子锌指蛋白(GLI)等组成，SHH信号转导是通过这2个跨膜蛋白介导调控SHH信号通路^[19]。有研究显示SHH基因缺失小鼠会出现部分肠管无神经节细胞，导致HSCR发生^[20]；SHH、Ptc1、GLI1蛋白的mRNA在HSCR狭窄段肠管的表达量及表达强度均低于正常段，发现HSCR患儿的SHH基因编码区存在突变和GLI遗传变异^[17,18]，且SHH能促进神经细胞的分化、减少GDNF的表达，但在ENCCs中无Ptc1和Ptc2表达，SHH蛋白不抑制体外ENCCs迁移；体内及体外实验发现上调SHH能增加肠间质细胞蛋白聚糖表达，而上调GDNF不能增加蛋白聚糖，提示SHH信号通路可能通过调节肠道微环境来调控ENS发育^[20]。Gao等^[21]发现HSCR中SHH基因SNPs分布和等位基因杂合度变异可能影响HSCR的临床表现。以上研究表明SHH信号通路中，可能存在SHH基因及受体变异及表达量的差异，可能通过调节GDNF的表达和肠道微环境参与HSCR发生发展。

有研究发现在ENCCs和胶质细胞的形成过程中需要激活Notch信号通路，激活的Notch作为神经前体细胞发育过程中的前馈信号，影响神经胶质前体细胞的有丝分裂中后期，让早期前体细胞持续增殖而不分化^[22]，Notch信号通路是多细胞生物进化过程中保守的信号通路，可调控细胞的增殖、分化和凋亡过程；Notch1～4为Notch同源受体，DLL1、DLL3、DLL4、Jagged1-2为Notch配体(DSL蛋白)，Notch的配体信号可直接传递给相邻细胞中的Notch受体，再传入到细胞核内，激活相对应的基因，进而精确调控细胞分化^[23]。有学者在HSCR的研究中发现Notch1及Jagged2在HSCR患者狭窄段肠管表达水平降低甚至不表达^[22,24]，Nagy等^[20]应用全基因组关联分析后提出DLL3-SNPs是HSCR患病的高度风险因素，DLL3介导SHH通路和Notch通路，两者相互作用促进ENS神经胶质细胞分化，导致胶质细胞早熟。Tang等^[25]发现HSCR中儿茶酚胺-O-甲基转移酶(COMT)中Ala72Ser突变体通过介导Notch通路抑制细胞增殖。以上研究表明，Notch通路可能联合其他信号通路共同影响ENCCs的增殖、分化，胶质细胞成熟等过程，导致HSCR发生。

Semaphorin信号通路在神经系统发育过程中起着调节轴突导向、轴突成束、细胞分化等关键作用，信号通路中的信号素(Semaphorins，SEMAs)在肠道神经元前体细胞(ENPs)迁移至肠道的特定时期中起重要作用^[26]；SEMAs的保守结构域和特异性受体形成复合物，激活下游分子发挥相应的功能^[27]；HSCR狭窄段肠壁内、肌间的SEMA3A表达上调^[27]；Luzón-Toro等^[28]通过对SEMAs编码序列的突变筛选，在HSCR肠管中发现A131T-SEMA3A、S598T-SEMA3A、E198K-SEMA3D突变体高表达；Wang等^[27]检测到中国东北HSCR患儿SEMA3Ars7804122易感等位基因突变，并提出SEMA3A上游基因的SNPs与HSCR发病相关；Kapoor等^[29]在美国HSCR患儿中存在SEMA3Ars11766001、rs12707682、rs1583147变异，Gunadi等^[30]发现SEMA3Ars12707682、rs1583147突变在印度尼西亚HSCR患儿不常见，存在少数SEMA3A rs11766001突变；姜茜等^[31]在HSCR的研究中发现SEMA3C/3D基因错义突变影响SEMA3蛋白的表达和分泌，SEMA3C可通过促进ENCCs的分化和成熟促进ENS的发育，而当SEMA3C发生突变、蛋白质功能严重受损时，ENCCs则不能正常分化和成熟。上述研究表明，Semaphorin信号通路的SEMA3A-D突变、SNPs和等位基因突变可能增加患HSCR的风险。

综上，HSCR的发生发展可能是多条信号通路的多个环节异常所致，随着对HSCR发病机制研究的不断深入，越来越多的信号通路被发现，但具体的调控网络、各个信号通路之间的内在联系及信号通路对HSCR的确切作用机制尚不明确，仍需进一步研究，且研究文献中每个研究机构的样本量有限、种族地域差异等多种因素，有些假设尚不能得出确切结论。因此，尚需持续不懈的努力，进一步深入对HSCR信号通路的研究，为基因治疗、细胞移植等非外科手段治疗HSCR提供理论基础和实验依据。