探讨鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症(OTCD)的临床及遗传特点。
总结郑州大学附属儿童医院收治的1个OTCD家系中两姐弟及其母亲的临床诊疗经过，分析其临床及遗传特点。
先证者，女，2岁2个月起间断呕吐，伴意识障碍，肝功能损伤，血氨增高，血精氨酸降低，尿乳清酸、尿嘧啶增高，疑似OTCD，给予低蛋白饮食、药物及血液透析等治疗，于2岁8个月时死于脑疝。期间先证者母亲再次妊娠，并于产后第4天出现精神异常，于产后15 d死于多器官功能衰竭。产下的男婴于出生第4天死亡。提取先证者死亡后冻存血液中白细胞DNA，基因检测证实鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)基因c．275G>A杂合突变。患儿母亲存在相同突变。
OTCD男女均可发病，同一家族成员个体差异显著。对于呕吐、意识障碍、肝功能损伤的患者，均应注意监测血氨水平，及早行基因检测，争取治疗时机，降低病死率。明确致病基因有助于遗传咨询，指导下一胎同胞的产前诊断。
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鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症(ornithine transcarbamylase deficiency，OTCD)是一种罕见的X连锁遗传代谢病，由于鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)基因突变导致OTC活性完全或部分缺乏，引起高氨血症[1]。男性患者为OTC基因半合子突变致病，OTC活性严重缺陷患儿多在新生儿期发病，往往在确诊前死亡[1]。而女性患者为OTC基因杂合突变致病，临床表型更为复杂，可在不同年龄发病或终身不发病，常因高蛋白饮食、发热、疲劳、药物、分娩等因素诱发急性发作，发病前多正常，很难早期诊断[2]。迄今，国内对于女性OTCD的研究较少[3]。本研究通过对一家系中因OTCD导致两姐弟及其母亲死亡病例的临床及遗传学特点进行分析，以期提高临床医师对本病的认识。
患儿，女，2岁2个月时因"咳嗽1周，嗜睡3 d"急诊初次入院。当地医院诊断为"病毒性脑炎"，经治疗病情无好转。转至郑州大学附属儿童医院，查血氨水平增高，肝酶显著增高。血瓜氨酸、鸟氨酸水平正常，精氨酸水平降低；尿乳清酸及尿嘧啶水平增高，提示OTCD?家长拒绝行基因检测。给予抗感染、保肝、降氨治疗好转后出院。此后4个月患儿因"反复呕吐、腹痛、意识障碍"3次入院，持续肝功能异常，血氨持续增高(137～335 μmol/L，正常参考值<60 μmol/L)。2岁8个月时(距首次发病5个月后)因"腹痛、咳嗽、精神差1 d"再次急诊入院。患儿系第1胎，第1产，发病前发育正常。其母26岁，平素厌食肉蛋类食品，父亲体健。父母非近亲婚配，无类似疾病家族史。
入院时精神差，呼吸平稳。双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。心肺腹查体未见异常。四肢暖，肌力、肌张力正常，腱反射可对称引出，脑膜刺激征阴性，病理征阴性。入院第6天出现烦躁，哭闹伴尖叫，进行性意识障碍，实验室检查示血氨明显增高(284 μmol/L)，血清丙氨酸转氨酶(ALT)385～1 545 U/L(正常参考值0～40 U/L)，天冬氨酸氨基转移酶(AST)170～904 U/L(正常参考值0～40 U/L)，血清钾降低(3.0 mmol/L)，乳酸增高3.9 mmol/L。复查血谷氨酰胺、瓜氨酸正常，精氨酸降低(3.399 μmol/L，正常值5.0～50.0 μmol/L)；尿嘧啶显著增高(6.640 9 mmol/mol肌酐，正常值<0.235 mmol/mol肌酐)，乳清酸显著增高(1.461 3 mmol/mol肌酐，正常值<0.025 mmol/mol肌酐)。
结合临床及生化特点，诊断为OTCD，合并肝性脑病、低钾血症、高乳酸血症。遂行血液透析，血氨降至74 μmol/L，肝酶稍降。停止透析后血氨再次升高，最高达2 243 μmol/L。入院第15天病情加重，深昏迷，Glasgow评分3分，双侧瞳孔不等大，对光反射消失；头颅CT示小脑及脑干出血、蛛网膜下腔出血，枕骨大孔疝形成；第34天治疗无效死亡。经患儿监护人同意，留取血样行基因检测。
先证者死亡时母亲已怀第2胎，妊娠27周。妊娠39周行剖宫产，过程顺利，产后第4天出现兴奋、躁狂、幻听、行为异常，当地医院诊断为"产后精神分裂症"，之后出现肺部感染、呕吐、头晕、头痛、进行性意识障碍，于产后第10天昏迷，经治无效后死亡。
先证者弟弟为第2胎，第2产，足月剖宫产，无窒息史，出生第3天出现喂养困难，血氨增高(265 μmol/L)，当地疑诊尿素循环障碍？于出生第4天多器官衰竭死亡。监护人未同意留取血样进行代谢及基因分析。
在知情同意的前提下，提取先证者死亡后冻存血液中白细胞DNA，采用靶向捕获二代测序进行基因分析(北京金准基因科技有限公司)，并采用Sanger测序验证，在OTC基因外显子区域发现杂合突变c.275G>A(鸟嘌呤>腺嘌呤)，导致氨基酸改变p．R92Q(精氨酸>谷氨酰胺)，为已知致病突变，确诊OTCD[4]。其父母基因检测提示，母亲存在同样杂合突变，父亲正常。本研究通过郑州大学附属儿童医院伦理委员会批准(伦理批号：2016-12)，患儿监护人知情同意，并签署知情同意书。
OTCD是遗传性尿素循环障碍中最常见的类型，编码OTC的基因位于Xp21.1，迄今已报道超过240余种突变[5]。OTC基因突变导致OTC功能障碍，尿素循环过程受阻，血浆瓜氨酸、精氨酸水平降低，谷氨酰胺、丙氨酸水平升高，尿乳清酸和嘧啶排泄增加，血氨升高[6]。多为男性发病，女性发病机制尚不明确，可能与X染色体偏斜失活有关[7]，即携带OTC基因致病突变的X染色体异常活化，使正常的OTC基因无法正常表达，导致OTC活性下降。此外，还与等位基因异质性有关[8]。
依据发病年龄的不同分为新生儿型(≤28 d)和迟发型(>28 d)，新生儿型病死率很高[2]。迟发型多见于女性杂合突变，临床症状缺乏特异性，多以消化系统、神经系统及精神症状为主要表现。轻症患者间歇期肝功能、血氨可以正常，重症患者则可发生急性肝衰竭、肝性脑病，引起脑疝、多脏器衰竭，少数患者表型正常[5]。相同的基因突变在同一家族的不同成员中也可产生轻重不同的表现，与饮食生活状况及应激刺激等多种因素有关[9]。本研究母女为同一基因型OTCD，由不同诱因诱发发病，临床表现不同，与Ausems等[9]报道一致。
尿有机酸、血氨基酸分析是筛查及诊断本病的主要生化分析技术，但在疾病稳定期可能出现假阴性，导致漏诊[10]。OTC基因突变分析是最可靠的确诊方法。本研究先证者临床特征符合OTCD诊断，因母亲第2次妊娠未能对胎儿进行产前诊断，于产后第4天出现精神异常，虽经对症治疗仍于产褥期死亡，考虑为分娩及产褥期代谢负担加重，加之肺部感染、婴儿死亡等强烈刺激导致其急性发病死亡。第2胎男婴考虑可能为本病早发型，进食普通奶粉后急性起病，死于高氨血症。
高氨血症是OTCD的主要生化特征之一，血氨急剧升高可危及生命，监测血氨水平可协助评估疾病状况，指导治疗[11]。对于急性期高氨血症患者，应通过限制饮食、药物治疗尽早控制血氨，补充足量液体及热量，抑制蛋白质分解。补充苯甲酸钠、苯丁酸钠、精氨酸、瓜氨酸有助于排氨，对严重高氨血症患者应进行血液透析或血浆置换[12,13]。本研究中先证者经饮食、药物治疗及血液透析，仍无法控制，持续高氨血症最终导致患儿死于脑水肿、脑出血、脑疝。
OTCD临床表现常缺乏特异性，女性患者表型较男性更为复杂，基因检测是最可靠的确诊方法。已确诊的先证者家庭成员应及早进行基因检测，对于OTC基因杂合突变女性均应监测血氨、肝功能，在妊娠早期应争取产前诊断，明确胎儿情况，孕期、产褥期应及时监测血氨，避免高氨血症的发生，做到早期诊断、早期治疗，减轻神经系统损害，降低母婴病死率。
