探讨以呼吸系统疾病症状为首发的滤泡淋巴瘤(FL)合并乳糜胸患者的临床特点，诊断、治疗策略及预后，旨在提高临床医师对FL合并乳糜胸的诊断及治疗水平。
选择2017年2月20日，中南大学湘雅医学院附属海口市人民医院血液科收治的1例以呼吸系统疾病症状为首发的FL合并乳糜胸患者为研究对象。对患者进行骨髓形态细胞学、免疫组织化学、流式细胞术、荧光原位杂交(FISH)及多次淋巴结活组织检查，并且依据检查结果进行诊断。患者于2017年3月12日接受2个疗程R-CHOP(利妥昔单抗＋环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松)方案化疗。随后，患者接受胸导管结扎术治疗，并且定期化疗。治疗后复查患者胸部CT等检查，并且进行随访至2017年9月20日。回顾性分析本例患者临床特征、诊断及治疗过程，并且对相关文献进行复习。
①根据本例患者的骨髓形态细胞学、免疫组织化学、流式细胞术、FISH及多次淋巴结活组织检查结果，结合转入本院血液科前的相关检查结果，最终确诊为FL(Ⅳ期)，合并大量乳糜胸。②经2个疗程R-CHOP方案化疗后，复查胸部CT提示患者胸腔积液明显被吸收，双腋下、纵隔淋巴结体积较第1个疗程R-CHOP方案化疗结束后缩小约50%。患者行胸导管结扎术后，胸腔积液完全被吸收。定期化疗耐受良好，随访期间乳糜胸未见复发。
FL患者早期临床表现无特异性，可能以呼吸系统症状为首发临床表现，FL合并乳糜胸在临床上十分罕见，若不针对原发病治疗，乳糜胸很难完全吸收。对FL合并乳糜胸的早期诊断及明确治疗方案非常重要，可以避免误诊，从而延长患者生存时间及改善预后。
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乳糜胸是由于胸导管的破坏或阻塞所致，使富含脂肪及其分解产物的乳糜液回流受阻而聚集于胸腔，其在临床上是一种少见病，病因较复杂，恶性肿瘤是其常见病因，其中淋巴瘤约占肿瘤相关非创伤性乳糜胸的70%，是后者最常见的病因。滤泡淋巴瘤(follicular lymphoma，FL)来源于滤泡生发中心的B淋巴细胞，属于非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)的之一，通常难以完全治愈。临床工作中对于FL的诊断并不困难，但是其早期临床表现不易被察觉，如果仅凭某一局部的临床表现，容易出现误诊，并且FL合并乳糜胸在临床上相对罕见，治疗方案不一[1,2,3]。本研究拟就1例FL合并乳糜胸患者的临床特点、诊断、治疗策略及预后进行总结，并复习国内外相关文献，旨在提高临床医师对FL合并乳糜胸的诊治水平。现将研究结果报道如下。
选取2017年2月20日，中南大学湘雅医学院附属海口市人民医院血液科收治的1例FL合并乳糜胸患者为研究对象。本例患者为男性，50岁，因"咳嗽、气促2个月"，于2017年2月4日本院肿瘤科就诊，2017年2月20日转入血液科。病史采集：患者于2017年2月4日，因"胸部CT发现右肺占位20 d"入院。患者入院2个月前出现无明显诱因咳嗽、咳白色黏痰，伴有气促、呼吸困难，无咯血，无畏寒、发热，无消瘦、盗汗，无心悸、胸闷等不适症状。既往无结核病史，无肿瘤家族史，有吸烟史约20年，10支/d，截至就诊时未戒烟。患者于本院就诊前，外院胸部CT检查结果显示，右侧胸腔大量积液，伴右肺膨胀不全，可疑右下肺旁占位，纵隔、双侧颈部、锁骨上窝、心膈角区及腋窝多发淋巴结大。本例患者于本院肿瘤科就诊时，查体结果显示：体温为36.8 ℃，脉搏为72次/min，呼吸频率为22次/min，动脉血氧分压(partial pressure of oxygen in artery，Pao2)为110 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，动脉血二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide in artery，Paco2)为80 mmHg，神志清楚，全身多处(双侧颈部、锁骨上窝、腋窝、腹股沟)浅表淋巴结可触及多枚大淋巴结，大小均不等、质硬、边界欠清、活动度尚可、轻压痛、表面无破损。胸部体征为气管左偏，胸廓无畸形。右肺触诊语音震颤显著减弱，叩诊呈浊音，听诊呼吸音消失，心脏、腹部、四肢体征均呈阴性。入肿瘤科后，血常规结果显示：血红蛋白水平为150 g/L，血小板计数为245×109/L，白细胞计数为14.3×109/L，淋巴细胞比例为67.3%，中性细胞比例为26.3%；其余相关实验室检查结果均无显著异常。浅表器官彩色多普勒超声检查结果显示：腹膜后、双侧锁骨上窝及腋窝淋巴结大。结合本例患者临床症状及各项检查结果，患者入院肿瘤科诊断为：右肺癌待查。本例患者入肿瘤科当天予右侧胸腔穿刺置管引流术，抽出乳白色混浊胸腔积液1 000 mL。胸腔积液常规检测结果显示：黄色、浑浊、无凝块、黏蛋白定性(＋＋)、白细胞计数为39～55个细胞/HP、有核细胞计数为7 213×106/L、单核细胞计数占有核细胞数比例为18%、多核细胞计数占有核细胞数比例为82%，胸腔积液乳糜试验结果呈阳性，故考虑右侧真性乳糜胸。同时，胸部CT检查结果提示，右侧乳糜胸置管引流术后，双腋下、纵隔见多发淋巴结大。本例患者于2017年2月9日转至心胸外科针对乳糜胸拟行手术治疗，并行右侧腋窝淋巴结穿刺活组织检查。活组织检查结果提示，淋巴结反应性增生。本例患者于2017年2月14日行双侧颈部及腹股沟淋巴结切除术，并且再次进行活组织检查，活组织检查结果显示，成熟B细胞淋巴瘤，免疫组化结果为CD20＋，CD3－，CD5－，CD10＋，B细胞淋巴瘤/白血病(B cell lymphoma/leukemia，BCL)-6＋，BCL-2＋，Ki-67约为10%。结合上述检查结果，考虑为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL)，故于2017年2月20日转入本院血液科进行进一步诊治。
本例患者转入本院血液科后，行骨髓穿刺术，抽取1.0～1.2 mL骨髓液。其中0.2～0.3 mL用于制作骨髓液涂片标本，0.5～0.6 mL用于流式细胞术检测，0.3 mL用于荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization，FISH)检测。骨髓液涂片进行瑞氏-吉姆萨染色后，在普通光学显微镜(日本Olympus公司)下观察骨髓细胞形态学，计算出各阶段、各系细胞占有核细胞总数的百分比值。同时，对骨髓液进行流式细胞术检测，分析骨髓细胞免疫表型。细胞免疫表型分析所使用的单克隆抗体包括CD5-别藻蓝蛋白(allophycocyanin，APC)单克隆抗体，CD10-APC单克隆抗体，CD20-APC单克隆抗体，CD23-APC单克隆抗体，CD23-异硫氰酸荧光素(fluorescein-5-isothiocyanate，FITC)单克隆抗体，kappa-FITC单克隆抗体，lambda-藻红蛋白(phycoerythrin，PE)单克隆抗体，人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-DR-APC单克隆抗体(美国BD Biosciences公司)，采用FACSCclibur流式细胞仪(美国BD Biosciences公司)进行检测，并且采用Cell Quest软件(美国BD Biosciences公司)进行分析。全部具体实验步骤均严格按照仪器说明书操作。本例患者0.3 mL骨髓液，送第三方机构(广州金域医学检验中心有限公司)行FISH检测。
本例患者于2017年3月5日，在超声技术引导定位下，行右侧腋窝淋巴结组织活组织检查术。首先采用超声技术探查右侧腋窝肿大淋巴结的边界、大小等情况，大致定位穿刺点位置，常规消毒、铺巾，采用16G半自动组织切割针沿引导线进针，从不同方向共取得淋巴结活组织3份，取材加10%福尔马林固定，术毕局部无菌纱布覆盖、胶布固定、并按压5 min。由于对前2次淋巴结活组织检查(2017年2月9日及2017年2月14日)结果存有疑问，本次所取淋巴结活组织送第三方机构(广州金域医学检验中心有限公司)作病理学检查。
根据《中国FL诊断与治疗指南(2013年版)》[4]，FL按照弥漫性大B细胞淋巴瘤化疗方案进行化疗。首选方案为R-CHOP(利妥昔单抗＋环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松)方案，具体剂量为利妥昔单抗100 mg/d，d1静脉滴注；环磷酰胺1 300 mg/d，d1静脉滴注；多柔比星100 mg/d，d1静脉滴注；长春新碱2 mg/d，d1静脉注射；泼尼松100 mg/d，d1～5口服，3周为1个疗程。于2017年3月12日开始第1个疗程化疗，于2017年4月2日开始第2个疗程化疗。化疗期间，辅助以止吐、保护胃黏膜及抑酸、护肝等处理，减少化疗的治疗相关不良反应；并且嘱患者多饮水；监测患者电解质，肝、肾功能及血常规检查结果变化等。化疗2个疗程后，患者及其家属要求转心胸外科行胸导管结扎术，患者于2017年4月20日转入心胸外科行手术治疗。患者行胸导管结扎术后出院，定期返院化疗。
本例患者于第1个疗程化疗结束后d2(2017年3月19日)及第2个疗程化疗结束后d2(2017年4月9日)、患者行胸导管结扎术后分别复查胸部CT。期间监测血常规，电解质，肝、肾功能等指标变化。并且定期进行随访，随访截至2017年9月20日，随访期间患者在当地医院复查胸部CT检查。
本例患者骨髓形态细胞学检测结果显示，骨髓细胞增生活跃，部分粒细胞细胞质颗粒增粗，淋巴细胞占有核细胞的比例增高，其中幼淋巴细胞占有核细胞的2.5%；幼红细胞形态未见异常；巨核系增生活跃，血小板散在或者成簇可见。骨髓液流式细胞术检测结果显示，骨髓中约43.7%为成熟B淋巴细胞，免疫表型为CD5－、CD10＋、CD20＋、CD23－，细胞胞膜免疫球蛋白lambda轻链限制性表达。FISH检测结果显示，＋12、del(11q)、del(13q)、del(17p)均呈阴性。2017年3月5日右侧腋窝淋巴结活组织检查结果显示，增生的肿瘤性淋巴滤泡形成，符合FL诊断。结合本例患者临床表现、骨髓形态细胞学检查、流式细胞术检测、FISH检测及活组织检查等结果，最终诊断为FL(Ⅳ期)，合并大量乳糜胸。
本例患者于第1个疗程R-CHOP方案化疗结束后复查胸部CT检查结果显示，右侧胸腔积液，较化疗前增多，双腋下、纵隔淋巴结较化疗前缩小。于第2个疗程R-CHOP方案化疗结束后复查胸部CT检查结果显示，右侧少量胸腔积液，双腋下、纵隔淋巴结多发淋巴结大，与第1个疗程R-CHOP方案化疗结束后复查胸部CT的结果比较，右侧胸腔积液明显吸收，但是并未完全消失，双腋下、纵隔淋巴结体积较治疗前缩小约50%。化疗期间监测患者电解质，肝、肾功能结果均无明显异常。第2个来疗程化疗期间，患者于骨髓抑制期出现血红蛋白水平降低、血小板计数降低，经换层流病房、输注浓缩红细胞悬液、浓缩血小板悬液及免疫调节药物等对症处理后血常规结果恢复正常。心胸外科胸导管结扎术治疗后，患者胸腔积液完全吸收。患者术后定期返院化疗耐受良好，随访期间患者无胸闷、气促等不适，截至随访日期，在当地医院复查胸部CT检查结果显示乳糜胸未见复发。
根据2017年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)最新指南，本例患者最终诊断为FL。目前，FL诊断依据主要包括骨髓形态学检查结果显示，小淋巴细胞，骨髓液流式细胞术检测结果显示，kappa/lambda＋、CD19＋、CD20＋、CD5＋、CD23＋、CD10＋，免疫组织化学检测结果显示，CD20－、CD3－、CD5－、CD10－、BCL-2－、BCL-6－、CD21－、CD23－；FISH检测结果显示，伴有t(14; 18)，BCL-6、1p36、IRF4/MUM1重排；分子遗传检测结果显示，BCL-2基因重排，并且FL最终确诊依靠活组织检查结果[1]。而CLL诊断依据主要包括外周血单克隆B淋巴细胞计数≥5×109/L；流式细胞术检测结果显示，存在克隆性的B淋巴细胞，骨髓单个核细胞免疫表型检测结果显示，kappa/lambda＋、CD19＋、CD20＋、CD5＋、CD23＋、CD10＋、cyclin1＋、CD38＋、zeta相关蛋白(zeta-associated protein，ZAP)70＋。对患者评估预后有帮助的FISH检测结果显示，＋12、del(11q)、del(13q)、del(17p)；分子遗传学检测结果显示，免疫球蛋白重链可变区(immunoglobulin heavy-chain variable region，IGHV)突变状态及胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤(cytosine-phosphoric acid-guanine，CpG)刺激的异常CLL染色体核型[2]。SLL与CLL为同一类疾病，主要以淋巴结或脾受累为主，当患者外周血单克隆B淋巴细胞计数<5×109/L，需要通过淋巴结活组织检查结果证实诊断，其他诊断依据与CLL相似[2]。本例患者以呼吸系统疾病症状首诊，查体发现全身多处淋巴结大，最初考虑为肺癌，随后淋巴结活组织检查结果提示为CLL/SLL，最终确诊为FL。根据相关指南，结合临床症状与实验室检测结果，FL的诊断较容易。但是由于患者早期临床表现的非特异性，有时存在误诊。因此，笔者分析认为，在FL诊断困难时，需要翻阅相关指南，根据相关指南完善更多检查项目以确诊，并且本例患者就诊时查体发现全身多处淋巴结大，临床医师除了考虑肺部恶性肿瘤外，亦应当注意恶性淋巴瘤的鉴别诊断。
乳糜胸通常分为创伤性与非创伤性2类，创伤性乳糜胸的胸导管损伤修复快，2～3个月胸腔积液被吸收[3]。本例患者近期无手术及外伤史，故考虑为非创伤性乳糜胸，非创伤性乳糜胸最常见的病因为恶性肿瘤[5]，其中大部分为恶性淋巴瘤。Teng等[6]进行的一项纳入88例乳糜胸患者的回顾性研究结果显示，18例(20%)患者为恶性肿瘤所致，其中11例为恶性淋巴瘤，7例为实体肿瘤。由于淋巴瘤所致乳糜胸的罕见性与缺乏适宜的实验动物模型，使得其发病机制研究异常艰难，目前认为淋巴瘤所致乳糜胸的发病机制包括以下2点。①淋巴瘤直接浸润胸导管，使其管壁变僵硬更容易破裂。胸导管起始于乳糜池，从腹腔开始，穿过横膈膜沿着主动脉到达右侧胸椎第5或第6椎体水平，经后纵隔上行最终汇入体循环的左颈内静脉与左锁骨下静脉的交汇处。当胸导管破裂时，乳糜液首先漏入纵隔，然后积聚在胸腔形成乳糜胸。②淋巴瘤压迫胸导管使其压力过高，导致淋巴液回流受阻，因此淋巴液通过壁层胸膜的淋巴管漏出至胸腔形成乳糜胸[7]。目前，关于淋巴瘤合并乳糜胸治疗方案不一。笔者通过检索"乳糜胸""淋巴瘤"，在万方数据库中检索出国内关于淋巴瘤合并乳糜胸的个案文献12篇，剔除重复报道及类似的治疗方案，将治疗方案总结如下。丁高明等[8]报道3例弥漫性大B细胞淋巴瘤合并乳糜胸患者，仅有1例患者接受CHOP(环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松)方案化疗联合经胸腔内注入博来霉素治疗后，胸腔积液完全吸收。姜辉等[9]报道1例年龄为98岁淋巴瘤合并乳糜胸患者，患者难以耐受放、化疗，予以注射利妥昔单抗、经胸腔注入高聚金葡素等生物制剂进行治疗，治疗后胸腔积液显著减少。而国外相关报道亦不多，笔者通过检索"follicular lymphoma""chylothorax"在Pubmed数据库查阅相关文献报道11篇。Van等[10]报道1例年龄为63岁的FL合并乳糜胸患者，接受小剂量放疗后，胸腔积液显著减少。Gerstein等[11]报道1例FL合并乳糜胸患者，经化疗及胸腔积液引流无效后，改用局部腹腔干放疗(剂量为20.4 Gy)、胸导管放疗(剂量为15.0 Gy)，乳糜胸消失。Hanaoka等[12]报道1例FL合并乳糜胸患者经R-CHOP化疗8个疗程后，胸腔积液被吸收且随访1年无复发。Podder等[13]报道1例年龄为75岁的FL合并乳糜胸患者，接受R-CHOP方案化疗后，胸腔积液明显被吸收。
NHL所致乳糜胸较少见，CLL所致乳糜胸的病例更属罕见[14]，通常CLL转化为其他侵袭性淋巴瘤，纵隔淋巴结大压迫胸导管导致淋巴回流障碍，而形成乳糜胸，但是CLL转化为侵袭性淋巴瘤的概率很低。Rossi和Gaidano [15]报道CLL向侵袭性淋巴瘤转化概率为2%～7%。Kohmoto等[16]报道1例年龄为80岁经治疗达完全缓解的CLL患者，因乳糜胸为主要临床表现入院时，考虑为Richer综合征，给予氟达拉滨化疗4个周期，胸腔积液开始减少。Tanriverdi等[17]报道1例年龄为71岁CLL合并乳糜胸患者，化疗后胸腔积液有所减少，随后行胸膜固定术联合胸导管结扎术，但是患者仍预后差，6个月后死亡。Scholz等[14]报道1例CLL合并乳糜胸患者，接受一线方案化疗4个疗程后，胸腔积液未减少，改用放疗8周后，胸腔积液仍未减少，最后选择胸导管结扎术后，胸腔积液被吸收且随访1年未复发。上述3例CLL患者中，第2例患者CLL诊断依据不足，免疫组织化学检测缺乏CD10等结果，不能排除FL，亦未完善FISH及分子遗传学等相关检测，第3例患者亦如此，免疫组织化学及流式细胞术检测结果不全，诊断CLL依据不充分，故接受针对CLL的化疗效果欠佳。FL患者较其他类型NHL患者，对放疗更为敏感[18]。除乳腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌所致乳糜胸之外，系统性化疗对其他病因导致的乳糜胸疗效欠佳，但对淋巴瘤所致乳糜胸是有所裨益。放化疗对淋巴瘤所致乳糜胸均有效，但哪种方案疗效更佳，目前仍需研究证实。综上所述，包括原发病治疗(放化疗)、饮食调整、胸腔引流、胸膜固定术及胸导管结扎术等均有文献报道对于淋巴瘤合并乳糜胸治疗有效，淋巴瘤合并乳糜胸治疗上目前尚无公认最有效的循证医学证据。
综上所述，本例FL患者以右侧乳糜胸为主要临床表现，属罕见病例，最初考虑为肺癌，随后活组织检测结果显示为CLL/SLL，最终证实为由于FL损伤胸导管所致。经化疗2个周期后胸腔积液未被完全吸收，依据NCCN指南化疗2～4个周期后FL未完全缓解者，可以考虑二线治疗方案。本例患者考虑为难治性FL导致的乳糜胸，化疗药物易随胸腔积液损失，可以适当加强化疗剂量或联合应用放疗，但是患者要求转外科行手术治疗，术后胸腔积液被吸收。由于FL为常见的惰性淋巴瘤，早期临床表现不易察觉。因此，笔者建议临床工作者应开拓思维，在对辅助科室相关检测结果存有疑问时，必要时需多次反复检查，同时及时翻阅文献，紧跟本专业相关疾病诊治的最新进展。
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