脓毒症常合并多器官功能障碍综合征，特别是急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)。脓毒症相关性AKI(sepsis-associated AKI，SAKI)增加了患儿病死率和严重残疾的发生率。现阶段SAKI的病理生理机制尚未明了。越来越多证据认为SAKI与免疫炎症损害有关，脓毒症病理过程中凝血级联的激活，触发凋亡及肾小管上皮细胞适应性反应，放大和增强微血管和内皮损伤。连续性肾替代治疗(CRRT)具有清除毒素和炎症因子、稳定血流动力学和调节液体平衡等作用，是SAKI的重要治疗手段。采用模式包括连续性静-静脉血液滤过(CVVH)、高容量血液滤过(HVHF)、连续性静-静脉血液透析滤过(CVVHDF)等，但时机和剂量等仍需进一步循证。
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脓毒症是ICU患者急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)最重要的原因。AKI引起内环境紊乱和液体超载增加脓毒症患儿治疗困难和病死率[1,2]。在成人危重症患者中，脓毒症和脓毒性休克合并AKI病死率可高达40%～50%[3]。一项涉及26个国家128个PICU的流行病学资料显示，严重脓毒症患儿严重AKI发生率为21%，严重AKI患儿中约64%患儿死亡或出现中-重度残疾[1]。当前已广泛接受的AKI诊断标准是：48 h内血肌酐(SCr)上升26.5 μmol/L(0.3 mg/dl)或较原先水平增高50%；和(或)尿量减少<0.5 ml/(kg·h)，持续6 h以上(排除梗阻性肾病或脱水状态)。这些标准使AKI早期诊断和早期干预有了依据。脓毒症相关性AKI(sepsis-associated acute kidney injury，SAKI)占PICU中AKI首位原因，其发生机制与其他病因AKI有所不同[4]，治疗方法也不同，包括连续性肾替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)。
SAKI的发生机制仍未明了。探索SAKI病理生理机制的主要局限性是，在脓毒症的诊断治疗中，很难开展肾穿刺获取肾病理学资料。近年来，除了对血流动力学不稳定在SAKI发生中作用的再认识外，微循环功能障碍、免疫炎性损伤、内皮细胞损伤和线粒体损伤在SAKI发生发展中扮演的角色备受关注。
以往关注SAKI机制以脓毒症引起血流动力学障碍为主，认为肾低灌注和肾血流降低是SAKI的主要病理生理变化。近年来通过血流动力学监测发现，至少在早期脓毒症和脓毒性休克患者中，肾血流不降低甚至升高。发现肾脏灌注正常、肾血流增加时也会发生SAKI，说明肾血管循环并没有参与脓毒症所致的全身血流动力学障碍[5,6]。说明肾低灌注不是SAKI的主要损伤机制。Gomez等[7]观察到脓毒症时传入小动脉的血管扩张导致传入和传出小动脉血管的水压梯度降低，从而导致肾小球滤过率(GFR)下降，而这一过程和肾血流量关系不大。因此，肾血流和肾脏低灌注在SAKI病理生理过程中只起部分作用。
脓毒症微循环障碍时，一氧化氮(NO)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达改变，调节肾脏血流，提高肾脏皮质和肾小球的氧供；虽然机体整体NO水平升高，但是肾脏局部血管床仍存在NO不足[4]。Langenberg等[8]研究表明，脓毒症发生发展中肾皮质中所有iNOS形式表达增加，但是肾小球iNOS表达并未增加；推测肾脏皮质中iNOS的表达增加。可能反馈性抑制了其他部位的iNOS表达增加，导致血流绕过肾小球。因此，有观点提出选择性抑制iNOS可能是治疗SAKI的潜在新手段。
脓毒症患者引起肾小管上皮细胞凋亡和功能损伤，免疫炎性反应会引发肾小管上皮细胞亚功能发生改变，细胞内能量代谢紊乱、去极化以及连接蛋白减少[9]。肾小管上皮细胞中JNK/NF-κB信号通路、肾小动脉血管内皮细胞、髓质间质细胞、肾皮质中TLR4依赖的环氧化酶2(cyclooxygenase-2)的激活与脓毒症引起的高炎症反应(IL-6和TNF-α升高)和肾内血流动力学改变密切相关，是SAKI的发生机制的重要信号通路[10]。
内皮细胞损伤是脓毒症及SAKI发生发展的重要因素。Sadik等[11]通过对比脓毒症患者内皮细胞分子标记物发现，糖基化终末产物可溶性受体(soluble receptor for advanced glycated end products，sRAGE)是SAKI中连接炎症反应、内皮细胞功能和肾功能的重要分子标记物，与内皮细胞-选择素(E-selectin)、内皮素-1和TNF-α呈正相关，而和NO表现为负相关。Katayama等[12]回顾性研究发现，内皮损伤分子标记物中，可溶性血栓调节蛋白(soluble thrombomodulin，sTM)比凝血功能、炎症因子和器官功能指标能更好地预测SAKI的进展。发掘内皮细胞损伤分子标记物对于早期发现和评估SAKI可能具有重要意义。
脓毒症及器官损害与线粒体功能障碍有关[13]。动物和临床研究也发现线粒体功能紊乱是SAKI患者GFR下降的主要原因。SAKI时线粒体分裂、自噬和合成过程均有受损[14]。脓毒症导致肾小管上皮细胞内PGC1α表达下调，抑制线粒体合成，介导肾损伤；而PGC1α表达激活下游PPARs家族因子、核呼吸因子(NRF)-1、NRF-2和雌激素相关受体α(estrogen-related receptor α)，有利于线粒体合成与修复[15]。肾单位的上皮细胞中线粒体含量丰富。内毒素能激活线粒体产生活性氧(ROS)，引起线粒体膜通透性增加，膜通道开放，引发线粒体DNA(mtDNA)释放；线粒体自噬能及时清除受损的线粒体，抑制mtDNA释放，阻止mtDNA直接活化NLRP3炎性小体[16]。He等[17]观察到抑制肾小管上皮细胞中NLRP3活化是改善SAKI的潜在治疗分子靶点；提示线粒体自噬在保护SAKI过程中的重要作用。
CRRT是SAKI治疗最重要的进展，已被广泛用于成人和儿童SAKI的辅助治疗。CRRT通过暂时替代受损肾脏功能，清除尿素、肌酐、炎症介质、维持水电解质平衡等。《2008拯救严重脓毒症指南》就已推荐严重脓毒症伴有无尿/少尿或严重液体超载患者可以进行肾替代治疗。《2016拯救严重脓毒症国际指南》[18](Sepsis-3)有关肾替代治疗继续维持弱推荐级别，建议包括：(1)CRRT或非连续性肾替代(RRT)用于脓毒症或SAKI治疗；(2)CRRT用于血流动力学不稳定的脓毒症患者，协助液体平衡管理；(3)不建议采用肾替代治疗(RRT)用于脓毒症或SAKI的血肌酐增高或无尿，而无其他透析指征的患者。
SAKI的CRRT常见模式有：连续性静-静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)、高容量血液滤过(high volume hemofiltration，HVHF)和连续性静-静脉血液滤过透析(continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF)等。以上模式溶质清除效率有所不同，临床可以根据CRRT的目标选择不同的模式[19]。CVVHDF是在通过弥散原理排除大量小分子物质基础上，采用高通透性的透析滤过膜，通过对流的方法排除含中小分子物质的体液，并同时输入置换液，是集血液透析与血液滤过优点的CRRT方法。成人患者通常在CVVH[1.0～2.5 L/h，25 ml/(kg·h)]基础上加1～1.5 L/h剂量透析液，即CVVHDF置换液＋透析液约42 ml/(kg·h)。儿童CVVHDF的透析液通常采用置换液剂量的1/3～1/2。HVHF通常指CRRT置换液的剂量至少35 ml/(kg·h)或以上，较常规剂量CVVH能提高溶质清除效率[20]。HVHF用于治疗脓毒症剂量有两个概念，通常认为置换液剂量为50～70 ml/(kg·h)，或100～120 ml/(kg·h)持续4～8 h以上[21]。我们前期研究表明：严重脓毒症患儿接受CVVH或者HVHF的辅助治疗均能有效降低炎症因子水平，改善患儿血流动力学指标[22]。对儿童SAKI患儿不同剂量模式的影响尚需进一步研究。
2000年以后，较多研究观察到提高血液滤过超滤率剂量可改善AKI患者预后。因此，SAKI的CRRT置换液的剂量通常较非SAKI高，至少35 ml/(kg·h)或以上。但至今没有充分证据说明SAKI患者高剂量和低剂量血液滤过对病死率的影响[23,24,25]。最近Fayad等[24]荟萃6个RCT研究涉及3 185例AKI患者CRRT结果发现，<35 ml/(kg·h)与>35 ml/(kg·h)疗效与安全性差异均无统计学意义。从AKI病因分析，仅大手术后合并AKI采用>35 ml/(kg·h)病死率较低。Park等[25]对212例SAKI患者的RCT研究发现，HVHF[置换液80 ml/(kg·h)]较常规剂量[40 ml/(kg·h)]能提高IL-6、IL-8、IL-1b和IL-10清除水平，但并未降低病死率(HR 1.02；95%CI 0.73－1.43；P＝0.9)，HVHF组低磷血症等发生率较高。
早有研究提出SAKI早期使用CRRT可降低病死率和器官功能衰竭的发生率。2017年发布的《血液净化急诊临床应用专家共识》[26]提出，建议成人在脓毒症早期采用血液净化干预。但究竟如何早开始CRRT目前尚无结论。
改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)倡导的AKI分级的损伤期(2期)[48 h内血肌酐水平升高≥26.5 μmol/L；或超过基础值1.5倍以上且明确或推断在7 d内发生，或持续6 h尿量<0.5 ml/(kg·h)]是进行CRRT治疗的最佳时机[27]。KDIGO分级2期采用CRRT治疗可提高患者的存活率。早期接受CRRT的治疗效果优于晚期接受的患儿。在KDIGO分级3期甚至3期以上的肾损伤，病程处于终末阶段，炎症介质对肾脏已经产生了严重损害，CRRT可能无法逆转器官功能损害。Modem等[28]采用队列研究观察到，AKI或合并液体超载的患者入PICU即开始CRRT治疗能降低病死率，但这一研究没有交代引起AKI的原因。有研究观察到SAKI入住ICU 5 d内和尿量减少24 h内的患者开展CRRT预后较好[29]。Baek等[30]对177例SAKI按不同时间CRRT分为血管活性药物使用24 h内组(Tvaso-CRRT)、入ICU即开始组(TICU-CRRT)和开始气管插管时开始组(Tendo-CRRT)，结果Tvaso-CRRT组能降低SAKI 28 d病死率和90 d病死率。因此，早期CRRT时机应定义为需要使用血管活性药物维持循环功能的SAKI 24 h内。
最近Gaudry等[31]对比了早期采用CRRT/RRT或延迟CRRT/RRT治疗脓毒性休克合并SAKI或急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)合并SAKI患者的60 d病死率，在619例患者中，348例(56%)合并脓毒性休克，207例(33%)合并ARDS。结果早期与延迟肾替代治疗60 d病死率无差别(P>0.05)，在延迟肾替代治疗组患者中，45%的脓毒性休克和46%的ARDS患者避免了RRT/CRRT，尿量高于早期RRT/CRRT组，肾功能恢复早于RRT/CRRT组(P<0.001和P＝0.003)。因此，SAKI合适的CRRT时机仍然需要进一步循证。
SAKI是PICU中AKI的首位原因。新近研究认为脓毒症相关免疫炎症、内皮损伤和线粒体损伤等是SAKI主要的病理生理机制，也是潜在的治疗干预方向。肾替代治疗通过清除毒素和炎症因子、稳定血流动力学和调节液体平衡等，是SAKI的重要治疗手段；但肾替代治疗的模式选择、干预时机和剂量等仍需进一步循证。
