探讨母亲妊娠期高血压疾病(HDCP)对早产儿病死率及早期主要并发症的影响。
收集本课题组各协作单位在2013年1月1日至2014年12月31日产科出生胎龄24～36＋6周早产儿的一般临床资料。按HDCP程度分为4组：HDCP组、子痫前期组、子痫组和无HDCP组，比较各组早产儿的病死率和主要并发症的发生率，并分析其影响因素。
HDCP组早产儿病死率明显高于无HDCP组(χ2＝9.970，P＝0.019)，其中以子痫前期病死率最高(4.8%)，与无HDCP组(2.2%)比较差异具有统计学意义(P<0.05)，与HDCP组(1.8%)、子痫组(3.2%)比较差异无统计学意义。HDCP组呼吸窘迫综合征(RDS)发生率明显高于无HDCP组(χ2＝13.241，P＝0.004)，其中子痫组发病率最高(35.4%)，与无HDCP组(16.2%)比较，差异有统计学意义(P<0.05)，但与HDCP组(19.9%)、子痫前期组(17.1%)比较差异无统计学意义。HDCP组支气管肺发育不良(BPD)发生率明显高于无HDCP组(χ2＝9.592，P＝0.022)，其中子痫组发病率最高(9.7%)，与无HDCP组(2.0%)及HDCP组(1.7%)比较差异均有统计学意义(均P<0.05)，而与子痫前期组比较差异无统计学意义，且随着HDCP的程度加重，BPD的发生率逐渐升高。HDCP对脑室内出血(IVH)、坏死性小肠结肠炎(NEC)、早产儿视网膜病(ROP)、脓毒症无明显影响(χ2＝7.054、7.214、0.358、3.852，P＝0.070、0.065、0.949、0.278)。考虑患儿总体结局，即患儿死亡或存活但至少合并一种并发症，HDCP对其有影响(χ2＝15.697，P＝0.001)，且随HDCP程度加重，其发生率逐渐增高。调整胎龄、出生体质量、性别、分娩方式、胎盘早剥、前置胎盘、产前激素、妊娠期糖尿病、新生儿窒息等因素，结果显示HDCP是导致早产儿死亡的危险因素(OR＝2.159，95%CI：1.093～4.266)，而子痫前期组、子痫组之间比较差异无统计学意义(P＝0.714、0.389)；HDCP对RDS、BDP、ICH、NEC、ROP、脓毒症无明显影响。
HDCP导致早产儿死亡风险增加，也是导致RDS及BPD发生率增加的高危因素，对NEC、ROP、IVH、脓毒症等主要并发症的发生无明显影响。
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妊娠期高血压疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)是围生期常见并发症，也是导致孕产妇、胎儿和新生儿死亡的重要原因[1]。HDCP按照其临床进展分为HDCP、子痫前期(轻度和重度)、子痫、慢性高血压合并子痫前期及妊娠合并慢性高血压。子痫是在子痫前期发病基础上，除外神经系统疾病，表现为全身痉挛性抽搐，为HDCP的最严重类型，严重危害孕产妇和胎儿的生命安全。本研究通过多中心回顾性分析的方法，探讨HDCP对早产儿病死率及主要并发症发生率的影响，旨在指导产科及新生儿科医师的临床决策。
研究对象来自国内14家医院：陆军总医院附属八一儿童医院、邯郸市妇幼保健院、成都市妇女儿童中心医院、陕西省妇幼保健院、深圳市龙岗中心医院、吉林大学第一医院、解放军302医院、海军总医院、白求恩国际和平医院、黄石市妇幼保健院、烟台毓璜顶医院、聊城市人民医院、长沙市妇幼保健院、北京大学第三医院。其中北京大学第三医院仅提供2013年资料。
医院选择原则：(1)国内地理分布位置，能反映各区域的情况；(2)综合医院结合妇幼保健专科医院；(3)省会城市结合区级城市；(4)自愿参加并能按照要求收集资料。
14家协作医院于2013年1月1日至2014年12月31日产科分娩的胎龄在24～36＋6周的早产儿。排除标准：死胎、产房内死产、因严重先天性畸形产房内放弃治疗者；资料收集不全者；胎膜早破者[2]。
本研究通过陆军总医院附属八一儿童医院医学伦理委员会批准(编号：2012-12)，且患儿监护人均知情同意。
按有无HDCP及HDCP程度分组，HDCP组包括妊娠期高血压(包括妊娠期高血压及妊娠合并慢性高血压)、子痫前期(包括子痫前期及慢性高血压合并子痫前期)、子痫，无HDCP组，见图1。
HDCP根据《妇产科学》8版标准诊断。HDCP：孕期首次血压≥140/90 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，且连续检测2次(间隔至少4 h)，不伴临床症状，尿蛋白检测阴性。子痫前期：轻度：妊娠20周后血压≥140/90 mmHg，并伴头痛、上腹不适等症状，尿蛋白≥0.3 g/24 h或随机尿蛋白(＋)；重度：妊娠20周后血压≥160/110 mmHg，并伴持续性头痛、上腹不适、视觉障碍或其他脑神经症状，尿蛋白≥2.0 g/24 h或随机尿蛋白(＋＋)，血小板<100×109/L，血清肌酐>106 μmol/L，血乳酸脱氢酶(LDH)升高，血天冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)升高。子痫：子痫前期患者出现抽搐，且不能用其他原因解释[3]。
本课题由陆军总医院附属八一儿童医院作为发起者，与各个协作单位成立了调查协作组，定制统一的资料收集表。负责对协作单位的资料收集人员进行专项培训，并与其保持稳定持续的通讯联系以追踪进度及确保资料收集的质量。各协作单位收集好纸质资料后定期向发起医院递送，发起医院负责用Epidata录入汇总后分析。
早产儿及母亲一般情况、并发症、预后等信息。
(1)产房内窒息复苏失败者；(2)住院期间院内抢救无效死亡者；(3)因病情危重放弃治疗自动出院，经电话回访确定已死亡者；(4)因经济原因放弃治疗死亡者。
(1)新生儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)：出生后进行性呼吸困难，且胸部X线检查符合，胸部X线分4级：Ⅰ级：两肺野普遍透亮度降低(充气减少)，可见均匀散在的细小颗粒(肺泡萎陷)和网状阴影(细支气管过度通气)；Ⅱ级：除Ⅰ级变化加重外，可见支气管充气征(支气管过度充气)，延伸至肺野中外带；Ⅲ级：病情加重，肺野透亮度更加降低，心缘、膈缘模糊；Ⅳ级：整个肺野呈白肺，支气管充气征更加明显，似秃叶树枝。(2)脑室内出血(intraventricular hemorrhage，IVH)：住院期间根据颅脑超声作为诊断依据，颅脑超声由超声科医师完成。(3)支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)：①出生后28 d仍需用氧；②如胎龄<32周，纠正胎龄36周或出院时未用氧为轻度；需用氧，吸入氧体积分数(FiO2)<30%为中度；需用氧，FiO2≥30%和/或持续正压通气(CPAP)或需机械通气为重度；③如胎龄≥32周，出生后56 d或出院时未用氧为轻度；需用氧，FiO2<30%为中度；需用氧，FiO2≥30%或/和CPAP或需机械通气为重度。(4)坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)：结合腹胀、便血、嗜睡、呼吸暂停、肌张力低下等临床症状，腹部X线检查、实验室检查等确诊，根据新生儿NEC修正Bell分期标准分期。(5)早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity，ROP)：根据眼底检查结果确诊，眼科医师完成眼底检查[4]，并根据国际眼底疾病分级制度分级确诊。(6)脓毒症(sepsis)：入院后血培养阳性或临床产诊断为脓毒症[5,6]。
应用SPSS 19.0软件进行分析，计量资料采用
±s表示，计量资料用F检验进行组间比较；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，多因素分析采用Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。
本研究活产新生儿为138 240例。其中早产儿13 708例，早产发生率9.9%。其中符合本研究的早产儿数量为8 272例，男4 583例(占55.4%)。其中胎龄<28周106例(占1.3%)，28周≤胎龄<32周934例(占11.3%)，胎龄≥32周7 232例(占87.4%)。出生体质量<1 000 g 137例(占1.7%)，1 000 g≤出生体质量<1 500 g 787例(占9.5%)，1 500 g≤出生体质量<2 500 g 4 443例(占53.7%)，出生体质量≥2 500 g 2 905例(占35.1%)。
4组间胎龄、出生体质量、小于胎龄儿、性别、剖宫产率、产前使用激素、胎盘早剥、前置胎盘、妊娠期糖尿病、新生儿窒息差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表1。
各组早产儿一般临床资料比较
Comparison of general conditions of premature infants in each group
各组早产儿一般临床资料比较
Comparison of general conditions of premature infants in each group
| 组别 | 例数 | 胎龄(周， ±s) | 出生体质量(g， ±s) | 小于胎龄儿[例(%)] | 男[例(%)] | 剖宫产[例(%)] | 产前激素使用[例(%)] | 胎盘早剥[例(%)] | 前置胎盘[例(%)] | 妊娠期糖尿病[例(%)] | 新生儿窒息[例(%)] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 无妊娠期高血压疾病组 | 7 069 | 34.57±2.26 | 2 272.19±575.88 | 1 121(15.86) | 3 963(56.06) | 4 751(67.21) | 2 769(39.17) | 235(3.32) | 520(7.36) | 528(7.47) | 879(12.43) |
| 妊娠期高血压组 | 604 | 34.40±2.00 | 2 059.84±620.98 | 216(35.76) | 329(54.47) | 537(88.91) | 329(88.91) | 33(5.46) | 19(3.15) | 99(16.39) | 108(17.88) |
| 子痫前期组 | 568 | 34.30±1.86 | 1 994.82±557.18 | 204(35.91) | 269(47.36) | 528(92.96) | 290(51.05) | 19(3.35) | 17(2.99) | 77(13.56) | 104(18.31) |
| 子痫组 | 31 | 33.42±2.38 | 1 835.48±593.32 | 10(32.26) | 22(70.97) | 24(77.42) | 9(29.03) | 3(9.68) | 0(0) | 1(3.23) | 8(25.80) |
| F/χ2值 | 6.068 | 65.848 | 267.62 | 19.368 | 274.174 | 80.608 | 11.065 | 31.686 | 77.597 | 32.178 | |
| P值 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.011 | 0 | 0 | 0 |
本研究中，HDCP组早产儿病死率明显高于无HDCP组(χ2＝9.970，P＝0.019)，其中子痫前期病死率最高(4.2%)，与无HDCP组(2.2%)比较差异有统计学意义，与妊娠期高血压组(1.8%)、子痫组(3.2%)比较，差异无统计学意义，见表2。
各组早产儿病死率及主要并发症比较[例(%)]
Comparison of mortality and major complications of premature infants in each group[case(%)]
各组早产儿病死率及主要并发症比较[例(%)]
Comparison of mortality and major complications of premature infants in each group[case(%)]
| 组别 | 例数 | 病死率 | RDS | BPD | IVH | NEC | ROP | 脓毒症 | 死亡或生存但至少合并1种并发症 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 无妊娠期高血压病组 | 7 069 | 158(2.2) | 1 150(16.2) | 144(2.0) | 617(8.7) | 78(1.1) | 69(1.0) | 200(2.8) | 1 765(25.0) |
| 妊娠期高血压组 | 604 | 11(1.8) | 120(19.9) | 10(1.7) | 53(8.8) | 4(0.7) | 6(1.0) | 20(3.3) | 177(29.3) |
| 子痫前期组 | 568 | 24(4.2) | 97(17.1) | 13(2.3) | 68(12.0) | 12(2.1) | 5(0.9) | 24(4.2) | 170(29.9) |
| 子痫组 | 31 | 1(3.2) | 11(35.4) | 3(9.7) | 2(6.5) | 1(3.2) | 0 | 1(3.2) | 13(41.9) |
| χ2值 | 9.970 | 13.241 | 9.592 | 7.054 | 7.214 | 0.358 | 3.852 | 15.697 | |
| P值 | 0.019 | 0.004 | 0.022 | 0.070 | 0.065 | 0.949 | 0.278 | 0.001 |
注：RDS：新生儿呼吸窘迫综合征；BPD：支气管肺发育不良；IVH：脑室内出血；NEC：坏死性小肠结肠炎；ROP：早产儿视网膜病
RDS：respiratory distress syndrome；BPD：bronchopulmonary dysplasia；IVH：intraventricular hemorrhage；NEC：necrotizing enterocolitis；ROP：retinopathy of prematurity
HDCP组RDS发生率明显高于无HDCP组(χ2＝13.241，P＝0.004)，其中子痫组发病率最高(35.4%)，与无HDCP组(16.2%)比较，差异有统计学意义(χ2＝8.330，P<0.05)，但与妊娠期高血压组(19.9%)、子痫前期组(17.1%)比较，差异无统计学意义(χ2＝3.490、5.550，均P>0.05)，见表2。
HDCP组BPD发生率明显高于无HDCP组(χ2＝9.592，P＝0.022)，其中子痫组发病率最高(9.7%)，与无HDCP组(2.0%)及妊娠期高血压组(1.7%)比较，差异有统计学意义(χ2＝8.890、9.460，均P<0.05)，而与子痫前期组比较差异无统计学意义(χ2＝6.170，P>0.05)，且随着HDCP的程度加重，BPD的发生率逐渐升高，见表2。
HDCP组IVH、NEC、ROP、脓毒症发生率与无HDCP组比较差异无统计学意义(χ2＝7.054、7.214、0.358、3.852，P＝0.070、0.065、0.949、0.278)，见表2。
考虑患儿总体结局，即患儿死亡或存活但至少合并1种并发症，HDCP对其有影响(χ2＝15.697，P＝0.001)，且随HDCP程度加重，其发生率逐渐增高，见表2。
调整胎龄、出生体质量、性别、分娩方式、胎盘早剥、前置胎盘、产前激素、妊娠期糖尿病、新生儿窒息等因素，结果显示妊娠期高血压是导致早产儿死亡的危险因素(OR＝2.159，95%CI：1.093～4.266)，而子痫前期组、子痫组之间比较差异无统计学意义(P＝0.714，0.389)；HDCP对RDS、BDP、ICH、NEC、ROP、脓毒症无明显影响，见表3。
早产儿病死率及主要并发症的多因素回归分析
Multivariate regression analysis of mortality and major complications in premature infants
早产儿病死率及主要并发症的多因素回归分析
Multivariate regression analysis of mortality and major complications in premature infants
| 病死率 | RDS | BPD | IVH | NEC | ROP | 脓毒症 | 死亡或生存但至少合并1种并发症 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 妊娠期高血压 | |||||||||
| 校正OR值 | 2.159 | 0.852 | 1.668 | 1.072 | 2.137 | 1.33 | 1.139 | 0.952 | |
| 95%置信区间 | 1.093～4.266 | 0.659～1.103 | 0.835～3.332 | 0.790～1.454 | 0.828～6.485 | 0.550～3.126 | 0.695～1.865 | 0.765～1.185 | |
| P值 | 0.027 | 0.225 | 0.147 | 0.655 | 0.109 | 0.526 | 0.606 | 0.66 | |
| 子痫前期 | |||||||||
| 校正OR值 | 0.714 | 1.139 | 1.151 | 0.749 | 0.732 | 1.424 | 1.623 | 1.025 | |
| 95%置信区间 | 0.428～1.193 | 0.867～1.498 | 0.616～2.149 | 0.566～0.992 | 0.383～1.399 | 0.548～3.704 | 0.213～12.395 | 0.426～2.465 | |
| P值 | 0.714 | 0.35 | 0.659 | 0.058 | 0.345 | 1.424 | 0.641 | 0.957 | |
| 子痫 | |||||||||
| 校正OR值 | 2.507 | 0.723 | 0.326 | 1.955 | 0.623 | 0 | 0.892 | 0.975 | |
| 95%置信区间 | 0.310～20.249 | 0.287～1.827 | 0.089～1.199 | 0.457～8.352 | 0.081～4.809 | 0 | 0.561～1.418 | 0.782～1.216 | |
| P值 | 0.389 | 0.493 | 0.092 | 0.366 | 0.65 | 0 | 0.629 | 0.824 | |
注：RDS：新生儿呼吸窘迫综合征；BPD：支气管肺发育不良；IVH：脑室内出血；NEC：坏死性小肠结肠炎；ROP：早产儿视网膜病
RDS：respiratory distress syndrome；BPD：bronchopulmonary dysplasia；IVH：intraventricular hemorrhage；NEC：necrotizing enterocolitis；ROP：retinopathy of prematurity
早产儿的发生率、病死率和并发症发生率与国民经济、卫生状况及围生医学的发展均有密切关系，早产儿救治水平也反映了一个国家的经济和医疗水平。2002年至2003年中国城市早产儿流行病学初步调查报告显示，早产儿发生率为7.8%，HDCP发生率为12.6%[7]；2011年产科出生早产儿多中心调查报告显示早产儿发病率为9.8%，HDCP发生率为11.3%[8]。本研究显示早产儿发生率为9.9%，HDCP发生率为11.1%。且随着"二胎政策"的开放，高龄及高危产妇的数量呈增加趋势，早产儿发生率也呈逐渐上升趋势，且对胎儿和新生儿预后具有更重要的影响[9,10]。HDCP的发生率虽然无明显增加趋势，但仍然居于较高水平，提示应高度重视围生期HDCP的预防和管理，以改善孕产妇和早产儿的预后。
HDCP是孕产妇妊娠期特有和常见的并发症，发生在妊娠20周后，临床表现为高血压、蛋白尿、水肿，严重时会出现抽搐、昏迷，甚至导致母婴死亡。HDCP的病因尚不清楚，研究普遍认为与多因素综合作用有关。孕妇血流动力学随妊娠发生相应的改变，导致体内的血液处于高凝状态，且HDCP患者血管内皮受到了一定的损伤，逐渐形成微血栓，造成血液微循环障碍，使机体处于慢性弥散性血管内凝血(DIC)的不良状态，最终导致母体组织、器官及胎盘等出现血量供应不足等不良现象，从而出现胎盘早剥等并发症；进一步影响胎儿，从而导致早产、胎儿宫内发育迟缓、低出生体质量儿、新生儿窒息、胎儿宫内窘迫和围生儿死亡等[11]。
本研究结果显示，HDCP组早产儿病死率、RDS及BPD发生率明显高于无HDCP组。HDCP孕母胎盘血管痉挛、胎盘血流减少、梗死，胎儿缺氧[12,13,14]，胎肺发育直接受到影响，从而导致早产和缺氧缺血，进一步影响肺表面活性物质的合成，从而引起RDS及死亡。这也是造成BPD发生率增加的重要原因。HDCP孕母剖宫产率高，从而通过综合作用进一步加重RDS的发生率和严重程度[15]。另外有研究报道，胎儿和新生儿呼吸道发育过程同血管生成、发育是平行的，因此，患有HDCP的孕母较低的血管生长因子水平和较高的可溶性血管生长因子受体1可能会导致胎儿及新生儿呼吸道发育受损，从而引起早产儿BPD发生率高[16]。而相反地，这种抗血管增生的环境可能不太容易引起早产儿发生ROP[17,18]。
考虑出生胎龄、出生体质量、前置胎盘、胎盘早剥、妊娠期糖尿病等可能影响病死率及并发症发生率，通过调整这些因素，采用多因素回归分析发现，HDCP组中仅妊娠期高血压组是早产儿发生死亡的高危因素，而子痫前期和子痫对早产儿的病死率并无显著影响，既往也有类似报道，甚至HDCP组早产儿的病死率反而低于无HDCP母亲所生的早产儿[14]。其原因可能与临床重视程度有关，特别是进入子痫前期的孕妇。为避免子痫前期发展为子痫，产科医师对于子痫前期的重视程度往往较高，对患儿的治疗及监测更积极[1,19]。本研究结果也显示，HDCP组剖宫产率和产前激素使用率均明显高于无HDCP组，这也在一定程度上表明HDCP母亲在分娩时计划周密，准备相对充分，提示对HDCP母亲产前给予充分有效的监护和干预，有望继续降低不良预后的发生风险。此外，也存在另一种可能，有研究报道孕母子痫发生胎死宫内的概率[20]，本研究排除了死胎，造成低估了子痫对病死率的影响。HDCP对早产儿并发症发生率的影响与无HDCP组无明显差异。由4组早产儿一般资料对比发现HDCP组小于胎龄儿比例明显高于无HDCP组，这与本研究组既往单中心研究一致，即HDCP是导致晚期早产儿中小于胎龄儿比例增加的首位原因，而小于胎龄儿发生预后不良的风险明显高于适于胎龄儿[21]。因此，推测HDCP可能不直接对早产儿病死率及并发症造成影响，而是通过影响出生胎龄、出生体质量等间接影响病死率及并发症的影响。
研究报道HDCP导致的宫内缺氧可引起胎儿血流重新分布，以保证重要脏器血流，减少次要器官血流[22]，从而导致HDCP母亲所生患儿发生NEC的概率高[23]。而另有研究则提出HDCP对早产儿NEC的发生无明显影响[14]。Cetinkaya等[24]研究发现，子痫前期孕妇所生早产儿中性粒细胞减少症发生率及持续中性粒细胞减少发生率明显高于无HDCP孕妇所生早产儿，这可能导致HDCP母亲所生早产儿脓毒症发生率较高。而本研究发现HDCP与无HDCP母亲所生早产儿脓毒症、NEC的发生率无明显差异。NEC及脓毒症一个重要的因素是感染。在本研究中，排除了发生胎膜早破母亲所生早产儿，因HDCP孕母产前得到了较好的监护，其发生绒毛膜羊膜炎及其他感染的概率可能比无HDCP的孕母小。
尽管本研究为多中心研究，样本量较大，但也难免存在一些局限。首先，患慢性高血压的孕母所生早产儿并无独立分组，但因其病理可能与HDCP有一定差异，因此对早产儿病死率及并发症发生率可能存在不同影响。其次，HDCP孕母孕期治疗情况未予考虑，有报道指出HDCP孕母所生早产儿较低的脑损伤可能与孕母产前硫酸镁的应用有一定关系[25,26]，但由于回顾性资料的原因，本研究缺少相应的分析。本研究并未考虑到此影响。再次，妊娠期高血压组及子痫前期组孕母妊娠期糖尿病发生率高于无HDCP组，可能与高血压造成了糖耐量异常有关，但这也加重了早产儿的不良预后。
虽然存在局限性，但HDCP对早产儿病死率的影响不可否认。新近人们对包括HDCP、胎膜早破和妊娠期糖尿病等在内的新生儿母源性疾病的研究越来越重视，有望提高临床医师对该类疾病的认识和处理，以不断提高早产儿的救治成功率和生存质量[27]。本研究提供了关于HDCP孕妇分娩早产儿早期预后的临床资料，对于产科医师和新生儿医师提高HDCP的管理策略和评估预后有重要意义。
