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特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种慢性进行性纤维化的间质性肺炎，临床表现为呼吸困难进行性加重、肺功能下降、组织病理学和(或)影像学具有普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)样特征，多发于老年人，且病变部位局限于肺部，目前病因未明，中位生存期约2～3年，预后较差[1]。不同国家IPF的发病率和患病率存在很大的差异。美国IPF的发病率和患病率分别为5.8/100 000和18.2/100 000[2]。加拿大IPF的发病率和患病率分别为9.0/100 000和41.8/100 000[3]。由于对疾病定义的不同、诊断不准确、诊断策略的异质性和数据来源不同等原因，估计IPF的实际发病率和患病率仍是一个世界性的难题。
目前许多IPF研究主要是针对新治疗药物有效性和安全性的临床对照试验，这些临床试验多数会通过严格的纳入和排除标准限制患者的疾病严重程度、合并症和管理的多样性等，纳入的多为肺功能轻度损伤的患者，对研究对象以外患者的特征、临床实践的管理和长期预后的关注很少，结果外推至更广泛的患者时具有一定的局限性。目前迫切的需要更好地理解IPF的流行病学特征、自然史、诊断流程和新治疗方案的预后情况，有助于改善疾病管理。
注册登记研究是一种观察性研究，在现实医疗条件下，不增加任何干预因素，收集统一的数据，以描述疾病自然史，确定实际临床实践的临床效益，评估安全性，以及评估治疗的质量。能够对RCT数据进行补充，提供关于药物使用的更多信息，对现行的指南进行评估等，患者更具代表性，外推性较好。
国外已有多项围绕IPF开展的注册登记研究，对于明确IPF的流行病学特征、疾病自然史、危险因素及治疗情况等具有重要价值。
2009年由德国吉森大学肺脏中心协调启动了两项多中心的IPF注册登记研究，分别为欧洲IPF网络：IPF自然史、病理机制和新治疗方法研究(European IPF network: natural course, pathomechanisms and novel treatment options in idiopathic pulmonary fibrosis, eurIPFnet；www.pulmonary-fibrosis.net)和GOLDnet。eurIPFnet属于欧盟第七次框架计划，在2008—2011年由欧盟委员会资助，其后由当地的基金和工业来源资金支持继续进行。eurIPFnet主要针对IPF建立欧洲范围的、基于网络的注册登记研究(eurIPFreg)，描述IPF疾病自然史，识别与疾病进展相关的危险因素，同时也会纳入其他类型的特发性间质性肺炎作为对照组。患者的诊断将由多学科外部专家进行严格的复核，数据对所有临床专家开放。该研究收集IPF患者所有相关的基线和临床随访数据，以量化呼吸系统感染的频率、肺动脉高压的程度、生活质量和对治疗模式的反应。研究将收集并储存高分辨率CT(high resolution CT, HRCT)影像、肺泡灌洗液、血液、细胞、组织标本和代表性的组织学照片，建立生物样本库(eurIPFbank)，研究使IPF发生发展的信号通路和分子事件，寻找新的疾病特异生物标志物，识别与IPF病理生理学相关的新候选基因[4,5]。同时eurIPFreg也作为临床试验招募患者的平台。研究开始的第1年纳入了300例IPF患者。GOLDnet主要关注弥漫性肺实质疾病的基础研究、诊断和分级所需的检测系统的发展，在2012年结束[6]。
2012年11月德国启动了一项欧洲最大的IPF注册登记研究，IPF重大健康趋势调查研究(investigating significant health trends-IPF, INSIGHT-IPF)。该研究旨在德国临床实践条件下前瞻性、综合性的研究IPF患者的疾病特征、诊断程序、治疗模式、生活质量和长期预后情况。研究共涉及19家专业的肺病中心或医院，患者的入选标准为：(1)年龄在18岁及以上；(2)按照现行的国际或德国国家级指南诊断为IPF；(3)签署知情同意书。研究者在基线调查时记录患者的人口学信息、危险因素、伴随疾病、疾病史、诊断程序、既往和现在用药情况、非药物治疗情况及生活质量等，除此之外，基线调查前12个月内的IPF相关事件也被记录在案。随后每(6±3)个月随访1次，收集住院情况、疾病加重或死亡、现在的管理模式等信息，每年收集患者相关的预后信息，包括加州大学圣地亚哥分校呼吸困难评分(the University of California, San Diego Shortness of Breath Questionnaire, UCSD-SOBQ)和圣乔治呼吸问卷(the St Georges Respiratory Questionnaire, SGRQ)调查。研究使用基于网络的电子病例记录(case record form, CRF)表，数据存储在Oracle公司开发的MySQL数据库中，生存质量调查问卷以纸质形式储存，并由Dresden的数据管理员录入数据库。与德国之前的两项IPF研究不同，该研究过程中并不收集生物样本，并且所有的IPF诊断不会再进行重新评估，以获得真实世界的数据，临床实践条件下药物的使用情况和治疗模式也将被详细记录，当然，也有可能会纳入合并其他诊断的患者。截止到2017年，研究共纳入737例IPF患者，这些患者中最常见的症状是呼吸困难、咳嗽和双肺底爆裂音。该研究分析了患者的诊断措施，研究对象中有部分患者在HRCT有明确的UIP样特征时仍然进行了外科活检，根据现行的欧洲呼吸学会/美国胸科学会(ERS/ATS)指南，这种情况下并不需要取活检组织进行诊断，存在一定程度的过度诊断问题。现行指南发布后诊断的新发患者中外科活检的比例低于既往诊断的患者。大部分IPF患者的健康相关生活质量都有所下降，生活质量的下降与症状、伴随疾病、长期氧疗的使用和疾病的严重程度相关[6,7,8]。
为了深入了解IPF在澳大利亚的流行情况，包括其发病率、患病率、疾病自然史、伴随疾病、并发症、地区管理和患者生活质量等，澳大利亚肺脏基金会(LFA)于2012年2月开展了一项多中心、前瞻性、观察性注册登记研究，暨澳大利亚IPF注册登记研究(Australian Idiopathic Pulmonary Fibrosis Registry, AIPFR)。除LFA外，由呼吸病学医生、组织病理学家和放射专家组成的多学科管理委员会同时负责AIPFR的管理和知识产权。该研究针对澳大利亚6个州和2个领地所有年龄≥18岁的有能力完成问卷调查的新发和现患IPF患者，患者招募并不局限于专业的肺病中心，而是允许有更大的多样性，澳大利亚的任何一个胸科医生均可以登记病例。研究在基线调查时收集患者入组前6个月以内的人口学信息、医疗史、生活质量、症状、临床检验结果、最近1次的HRCT检查结果和手术活检结果，随后每6个月随访1次，进行问卷调查，记录医疗过程和现在的检查结果。本研究的数据收集基于纸质问卷，随后录入定制的远程存储数据库(Filemaker Pro)。本研究将收集患者的血液标本，所有病例的诊断均由一个多学科专家小组(包括放射专家、组织病理学专家和临床医生)根据美国胸科学会/欧洲呼吸学会/日本呼吸学会/拉丁美洲胸科协会(ATS/ERS/JRS/ALAT)指南进行重新评估，并分为确诊、疑似、可能或不符合IPF。研究获得的真实世界IPF患者的长期随访预后数据有助于探索疾病的自然史、检验新的IPF管理策略的适用性和效果。患者募集的多样性使研究者可以分析临床实践应用的差异，尤其是诊断方法的差异和遵守指南的情况。截止到2016年，该研究共纳入647例患者，与临床试验不同，AIPFR的患者并不是同质的，年龄、疾病程度和伴随疾病都有很宽的范围。自研究开始，患者的1、2、3和4年累积病死率分别为5%、24%、37%和44%，基线肺功能、GAP分级(性别、年龄、生理机能)和患者自报预后情况是死亡的预测指标。无论疾病严重程度如何，接受抗纤维化治疗的患者生存状况比未接受抗纤维化治疗的患者好。该研究发现IPF患者的生活质量与呼吸困难、咳嗽和抑郁情况有关，其中呼吸困难相关性最为显著，提示为提高生活质量的治疗策略应该以控制症状为目标[9,10,11]。
为了获得芬兰新发和现患IPF患者的流行病学和人口学特征、诊断精确性、治疗情况、急性加重情况和生存情况，芬兰于2012年开展了芬兰IPF注册登记研究(FinnishIPF)。为了系统评价不同地理区域的IPF患病率，该研究选择了5家学院性医院所在的城市，分别为赫尔辛基、图尔库、坦佩雷、库奥皮奥和奥卢，2012年居住在这5个城市的IPF患者将由有经验的胸内科医生依据2011年ATS/ERS指南进行重新诊断，基线CT扫描结果将由一名从业超过20年的有经验的胸科放射专家及放射助手集中进行复核，手术肺活检组织将由两名有经验的病理专家依据最新的ATS/ERS指南进行复核，仅确诊诊断为IPF的患者被纳入该研究。研究基于保密的电子注册登记数据库，基线收集患者的人口学信息、危险因素、伴随疾病和诊断信息，随访记录住院情况、疾病急性加重情况和医疗改变情况，患者的死亡日期通过电子人口登记系统确认，并通过死亡证明获得直接和间接死亡原因。研究2012年共纳入111例IPF患者，其中17例为新诊断的IPF患者，总患病率为8.6/100 000，芬兰的东部库奥皮奥患病率最高，为17.0/100 000，赫尔辛基患病率最低，为6.0/100 000。截止到2014年2月共纳入257例患者。研究发现国际疾病分类ICD-10编码为J84.1或J84.9在流行病学研究中并不等同于IPF，根据患者的记录，仅有20%～30%符合IPF诊断。芬兰IPF患者的诊断多为轻度到中度，提示药物治疗可能改善患者预后。该研究利用收集的转诊信对患者的转诊过程进行了评估，超过一半的患者是从基层医疗中心转诊来的，提示基层医疗中心的医生能够很好地识别并怀疑间质性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)，基层医生转诊的主要理由为肺部听诊吸气时存在爆裂声，伴随持续的呼吸困难和(或)咳嗽。然而这些转诊信也存在很多不足，例如既往病史内容不充分，多数患者缺失职业史、职业生涯中暴露情况的评估和既往用药情况等信息。该研究仅局限于学院性医院，这些医院的影像学和病理学诊断水平较高，研究结果可能不能反映芬兰下级医院的情况[12,13,14]。
IPF患者前瞻性预后注册登记研究(The Idiopathic Pulmonary Fibrosis-Prospective Outcomes registry, IPF-PRO registry)是由勃林格殷格翰公司(BI)资助，杜克大学临床研究所、BI和多个临床中心调查者共同完成的美国国家级IPF注册登记研究。IPF-PRO注册登记研究于2014年6月开始，覆盖大约14个中心，入选标准为：(1)由三级肺部护理中心根据现有国际指南诊断为IPF；(2)年龄在40岁及以上；(3)新发IPF患者，排除标准为：(1)在过去5年内患皮肤癌以外肿瘤的患者；(2)肺移植候选名单中的患者；(3)在募集阶段参与了随机对照临床试验的患者，预计2年内纳入300例患者。研究基线将收集患者诊断前12个月内的临床数据，入组后每6个月随访1次，随访3～5年，随访内容包括生命体征、诊断评估、肺功能试验、6 min步行试验、HRCT结果、体格检查、临床事件和医疗保健使用情况等。基线收集每位患者的全血、血浆、血清和RNA标本，随访收集每位患者的血浆、血清和RNA标本。每6个月中心调查者需要对患者的诊断进行重新评估，如果诊断改变了，需要根据新的诊断收集详细的信息。IPF-PRO注册登记研究能够描述IPF诊断和临床管理情况、疾病进展的生物标志物和预测因子、患者自报的预后和临床预后情况。研究通过收集回顾性数据能够对症状出现到诊断过程中的疾病进程和临床实践模式进行综合的描述。长达5年的随访期使研究可以追踪患者临床实践的进展，包括转诊模式和治疗模式的改变。一系列生物标本的收集能够支持该研究检测疾病进展生物标志物的变化趋势。通过长期患者自报的预后评估，该研究能够分析这些评估标准随着疾病进展的变化情况。目前尚无已发表的研究结果[15]。
不同国家注册登记研究的比较
不同国家注册登记研究的比较
| 项目 | eurIPFnet | AIPFR | INSIGHTS | Finnish IPF | IPF-PRO | Swedish IPF |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 研究机构 | 德国吉森大学肺脏中心 | 澳大利亚肺脏基金会 | 勃林格殷格翰、德累斯顿工业大学 | / | 勃林格殷格翰、杜克大学 | 卡罗琳斯卡大学医院 |
| 开始时间 | 2008年 | 2012年2月 | 2012年11月 | 2012年 | 2014年6月 | 2014年8月 |
| 随访间隔 | / | 6个月 | (6±3)个月 | / | 6个月 | / |
| 随访时长 | / | / | 2年 | / | 3～5年 | / |
| 患者种类 | / | 年龄≥18岁新发＋现患 | 年龄≥18岁新发＋现患 | 新发＋现患 | 年龄≥40岁新发IPF | / |
| 患者例数 | / | 647 | 737 | 111 | / | 71 |
| 中心数 | / | NA | 19 | 5 | 14 | 11 |
| 生物样本 | 血液、肺泡灌洗液、细胞、组织 | 血液 | 无 | / | 全血、血清、血浆、RNA | / |
| 调查内容 | 病史、主诉、伴随疾病、生活质量、诊断、治疗情况等 | 基本信息：人口学信息、吸烟史、家族史、环境与职业暴露、药物与治疗暴露、医疗史和职业史、药物使用情况症状：就诊原因、气短、咳嗽、喘息、胃-食管反流、UCSD问卷、圣乔治问卷、焦虑和抑郁问卷、嗜睡和疲倦、附加症状体征：呼吸和心血管相关检查、肢端 /关节 /皮肤 /淋巴辅助检查：氧饱和度、、肺功能、HRCT、胸片、6 min步行试验、血液检查、超声心动、支气管镜、过夜血氧 /睡眠研究、肺活检、右心导管、骨密度、运动心肺功能检测 | 基本信息：人口学信息、吸烟史、环境和药物暴露、家族史等伴随疾病：动脉粥样硬化、脑血管病、外周动脉疾病、肺动脉高压、肺气肿、肺癌、肾功能不全等IPF相关信息：首发症状、首次诊断时间、HRCT、手术活检和肺泡灌洗液的时间和结果症状：呼吸困难、咳嗽、疲劳、头晕、胸痛、焦虑、UCSD问卷辅助检查：肺功能、6 min步行试验、心肺功能运动试验、血清学检查(包括类风湿因子、抗瓜氨酸环肽、抗核抗体滴度、SCL-70、SS-A、SS-B、BNP/NT-pro BNP)IPF药物治疗：既往用药、现用药、临床试验参与情况非药物治疗：长期氧疗生活质量评估：EQ-5D、肺部疾病专用量表、圣乔治问卷IPF管理：就诊次数、IPF相关程序的次数和类型临床事件和住院：急性加重、恶化、出现肺或心血管并发症、肺移植、肺部康复、住院或康复的天数、因IPF误工天数 | 基本信息：人口学信息、职业史、暴露史、医疗史、慢性疾病、药物使用情况诊断信息：症状，出现日期、诊断日期、肺功能、胸片、HRCT、活检、肺泡灌洗液、实验室检查、6 min步行试验、家族史随访信息：疾病状态和药物治疗的改变情况、住院、肺移植、生存状态 | 诊断前12个月内的临床数据、人口学信息、医疗史、症状、体征、伴随疾病、诊断程序、体格检查、肺功能、实验室检查、6 min步行试验、HRCT、UCSD问卷、药物使用情况、肺部康复参与情况、临床事件、肺移植、临床试验参与情况、SF-12问卷、EQ-5D问卷、圣乔治问卷 | 人口学信息：性别、出生日期、年龄、推荐医院诊断信息：诊断时间、ICD-10分类、诊断依据临床信息：身高、体重、体重指数、吸烟、职业、职业/环境暴露、慢性伴随疾病、正在进行的治疗、主要症状、胃-食管反流、鼓锤指、听诊爆裂声辅助检查：肺功能、6 min步行试验、胸片、HRCT、肺泡灌洗液、活检生活质量：K-BILD问卷治疗：开始/结束日期、针对IPF的治疗(吡非尼酮、尼达尼布、NAC、三联疗法)、支持治疗(长期氧疗、物理疗法、心理支持、缓解痛苦)、不良事件预后：死亡、肺移植 |
| 已有结果 | 尚无 | IPF患者1、2、3和4年的累积病死率分别为5%、24%、37%和44%基线肺功能、GAP分级和患者自报预后情况是病死率的预测指标接受抗纤维化治疗的患者生存状况比未接受抗纤维化治疗的患者好IPF患者的生活质量与呼吸困难、咳嗽和抑郁情况相关，其中呼吸困难相关性最为显著 | 生存状态：IPF患者最常见的症状是呼吸困难、咳嗽和双肺底爆裂音现行的诊断程序存在一定程度的过度诊断问题IPF患者健康相关生活质量的下降与症状、伴随疾病、长期使用氧疗和疾病的严重程度相关 | 芬兰IPF总患病率为8.6/10万，东部库奥皮奥患病率最高ICD-10编码为J84.1或J84.9在流行病学研究中并不等同于IPF超过一半患者来自基层医疗中心转诊 | 尚无 | 尚无 |
注：/表示已有文献中未见报道，NA表示无具体中心数
为了对IPF患者的流行病学情况进行深入研究，并评估IPF患者医疗保健的质量，瑞典卡罗琳斯卡大学医院于2014年9月牵头开展了一项全国范围的IPF注册登记研究。该研究纳入的患者需符合IPF国内和国际的指南，以芬兰使用过的网络注册登记平台为基础，针对瑞典医疗保健和呼吸标准进行了适当的调整，记录人口学信息、肺功能、放射学、生活质量、正在进行的治疗、不良事件、随访及预后等信息。研究设有专门的注册登记护士与其他医院联系，并进行在线培训和技术支持。研究2014年10月至2015年10月期间共在11个呼吸中心纳入患者71例，50例男性，21例女性，IPF的诊断主要依靠临床特征和影像学特征，根据FVC值判断，纳入的患者严重程度多为轻度或中度[16]。
注册登记研究与临床试验相比有显著的优势。目前开展的几项IPF注册登记研究具有很多共性，如均以收集真实世界IPF的患病率、描述IPF自然史、研究临床实践过程和预后情况等为目的，在调查过程中使用电子登记系统进行记录，并每6个月对患者进行一次随访等，然而又各有特色。eurIPFreg研究涉及的范围最广，eurIPFnet收集的生物样本最全面并建立了生物样本库；INSIGHT研究、AIPFR研究和IPF-PRO研究收集了患者基线调查前的相关数据；AIPFR研究并不局限于临床中心，纳入的患者更具多样性和代表性；FinnishIPF研究中患者的死亡时间及死因通过电子人口登记系统确认，准确性更高，同时对IPF患者的基层转诊情况进行了研究；IPF-PRO研究每6个月会对纳入的患者重新进行诊断，并依据新的诊断收集信息。研究收集的生物样本能够在蛋白和基因等不同层面对IPF进行机制研究。目前国内正在开展针对IPF的国家重点研发计划精准医学研究项目和注册登记研究，对国外相关的研究进行综述和总结，使我们能够借鉴国外的先进经验，在各方面完善我们的研究，使之为IPF的预防、诊疗和预后提供重要的参考价值。
