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胰岛α细胞、β细胞分别通过分泌胰高糖素和胰岛素，共同维持体内糖代谢稳态平衡。在糖尿病发生胰岛β细胞功能障碍及数量减少的同时，常伴随胰岛α细胞的增生和高胰高糖素血症[1]。传统观点认为，后者是造成糖尿病"高糖毒性"、从而持续损伤胰岛β细胞功能的重要因素。随着胰岛内源性胰高糖素样肽-1（GLP-1）及其受体（GLP-1 receptor，GLP-1R）信号系统以及代谢应激下胰岛β细胞去分化现象的发现，人们对胰岛α细胞的功能作用有了全新的认识[2]。近年来多项研究表明，胰岛α细胞具有高度可塑性，在特定条件下可自发或被诱导转分化为β细胞，从而成为重获功能性胰岛β细胞群的可能来源[3]。胰岛内除了经典的胰岛素、胰高糖素旁分泌调节途径外，α细胞介导的胰岛内源性GLP-1/GLP-1R系统的激活是机体应对代谢应激损伤的重要适应性代偿反应，体现了α细胞对β细胞的调节保护[4]。本文主要叙述胰岛α细胞的功能及其研究进展，以期为糖尿病时胰岛β细胞的调控保护策略并重获功能性胰岛β细胞群提供新的研究方向。
在人类胰岛中，α细胞数量仅次于β细胞并紧密环绕在β细胞周围，α细胞通过细胞间黏附分子、表面受体、可扩散性物质与β细胞直接联系，形成这两种内分泌细胞间的双向调节[5]。生理状态下β细胞分泌的胰岛素与α细胞分泌的胰高糖素共同调节血糖的稳态平衡。β细胞分泌的胰岛素可抑制α细胞胰高糖素的释放[6]，同时，α细胞通过表达胰高糖素原分别转化为胰高糖素和GLP-1（β细胞的促生长和存活因子）调节β细胞功能与生长存活。
胰高糖素为体内最主要的胰岛素拮抗激素。胰岛α细胞分泌与释放胰高糖素是机体抵御低血糖的重要机制，胰高糖素通过刺激肝糖分解、糖异生，同时抑制糖原合成及糖酵解协同促进肝糖输出，升高血糖，预防低血糖的发生。1型糖尿病及进展期2型糖尿病中，胰岛β细胞功能受损，不能及时感知血糖浓度的下降以减少胰岛素对胰高糖素分泌的抑制，从而不能有效刺激胰高糖素分泌，容易发生低血糖[7]。此外，胰高糖素可刺激β细胞胰岛素的释放，抑制α细胞增殖；胰高糖素还可抑制食欲，减少肠蠕动，促进棕色脂肪的细胞增殖及产热作用，增加肝脏氨基酸分解代谢，降低血浆氨基酸水平[8]。近年研究还发现，胰高糖素也参与维持胆碱能神经的兴奋性、改善吗啡诱发的心动过缓，对心血管系统也具有一定的保护效应。
近年研究发现，胰岛内存在内源性GLP-1/GLP-1R信号系统，GLP-1R主要分布于胰岛β细胞表面，少量分布于胰岛α细胞表面[9]。胰岛α细胞不仅能够产生胰高糖素，还能产生GLP-1、GLP-2，共同参与机体糖代谢稳态平衡调节并维持β细胞的生存与功能。胰岛α细胞产生胰高糖素原，并分别在激素原转化酶（prohormone convertase，PC）2和1/3（PC-2，PC-1/3）的作用下生成胰高糖素及GLP-1、GLP-2[10]。在胚胎发育早期，胰岛α细胞共表达PC-2和PC-1/3，随着胚胎发育成熟，α细胞中PC-1/3的表达逐渐减少，而主要表达PC-2，合成分泌胰高糖素。生理条件下成熟的α细胞仅表达低水平的PC-1/3，产生少量GLP-1[11]。而在老年、肥胖、糖尿病等代谢应激状态下，α细胞PC-1/3表达显著增加，促进GLP-1合成分泌增加。在各种因素引起的胰岛素抵抗、β细胞应激或损伤的动物模型及人类1型和2型糖尿病中，α细胞增殖是其标志性表现，有趣的是，增生的α细胞均表达PC-1/3和GLP-1，胰岛内GLP-1水平显著增高[12]。
在肥胖、糖尿病、妊娠等代谢应激条件下，胰岛α细胞PC-1/3表达升高，GLP-1产生增多，激活胰岛局部内源性GLP-1/GLP-1R信号系统，来源于胰岛α细胞的GLP-1旁分泌作用于胰岛β细胞，促进其胰岛素的产生及释放，促进胰岛β细胞的存活、抗凋亡，增加胰岛β细胞数量，改善胰岛局部氧化应激，从而发挥胰岛β细胞保护功能[13]。同时GLP-1自分泌作用于胰岛α细胞，激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase）通路，增强PAX-6及proGcg基因的转录进一步促进α细胞GLP-1的产生，并抑制胰高糖素的释放[14]。近年研究发现，GLP-1还可作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌，生长抑素又可作为旁分泌激素参与抑制胰高糖素的分泌。因此，代谢应激下α细胞介导的胰岛内源性GLP-1/GLP-1R信号系统的激活可以说是机体应对代谢应激，保护β细胞，维持β细胞的生存及其胰岛素分泌功能的自我代偿性保护反应。
肠道来源的GLP-1在分泌入血后被二肽基肽酶Ⅳ所降解，导致其半衰期只有1~2 min，仅有10%~15%的血循环中的GLP-1可以到达胰岛。由此可见，与肠道来源的GLP-1相比，胰岛内源性GLP-1可能对胰岛的生存及功能发挥着更为重要的作用，因此促使胰岛内源性GLP-1信号产生或增强的药物可能会成为治疗2型糖尿病的重要新靶点，深入研究将会为探讨糖尿病的发病机制和治疗提供新思路，为新的糖尿病治疗药物的研发提供新方向。
胰岛α及β细胞均来源于Ngn3+的内分泌祖细胞。Ngn3+内分泌祖细胞在MafA、MafB、PDX-1、NKX6.1、PAX-4、Arx等关键转录因子的调控下向胰岛α、β、PP、δ细胞系分化[15]。成熟胰岛α及β细胞均保留高度可塑性，在代谢应激条件下胰岛β细胞可去分化为Ngn3+内分泌祖细胞、α、PP或δ细胞，在胰腺大部切除或胰岛β细胞特异性消融>99%等β细胞极度丢失以及Arx表达沉默等条件下，胰岛α细胞可自发或被诱导转分化为β细胞，并获得功能性β细胞遗传特性，表达PDX-1、GLUT-2及胰岛素[16,17]。在β细胞损伤的转基因小鼠和PAX-4过表达的胰腺细胞系中，几乎所有新形成的β细胞都包含有α细胞的特异性遗传谱系标志，α细胞通过现存的α细胞基因重排和表观遗传学的改变转分化为β细胞，以维持血糖稳态[18]。基于胰岛α细胞在人胰岛局部含量上仅次于β细胞，占30%~45%；结构上与胰岛β细胞紧密相连，因此，胰岛α细胞相较于PP细胞、δ细胞可能是重获功能性胰岛β细胞群的更重要来源。
目前，对胰岛α细胞转分化调控机制的研究主要集中在细胞特异性转录因子基因重排，包括α细胞特异性转录因子Arx或MafB表达沉默，以及在α细胞中过表达β细胞特异性转录因子PDX-1、MafA等诱导α细胞转分化为β细胞[15]。proGcg基因也是α细胞转分化的必要条件，proGcg基因敲除后胰岛α细胞不能转分化为β细胞，因此proGcg也参与了α细胞遗传稳定性及胰岛局部细胞组成成份的调节[19]。此外，研究发现某些药物或外周循环因子也可调节α细胞转分化，如青蒿素可通过增强α细胞A型γ-氨基丁酸受体信号通路抑制其胰高糖素的产生、促进其转分化为β细胞，过表达外周循环中胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）结合蛋白可激活胰岛内IGF-1/IGF-1R信号通路从而诱导α细胞转分化为β细胞[20,21]。因此，利用α细胞的可塑性，促进或诱导α细胞转分化为成熟的β细胞，为糖尿病重获新生功能性胰岛β细胞群，保护β细胞群提供新的研究方向。
综上所述，胰岛α细胞作为胰岛内重要组成成份，不仅通过分泌胰高糖素、GLP-1、GLP-2等激素参与机体糖代谢稳态及氨基酸分解代谢的调节，还通过介导GLP-1信号系统的激活，保持胰岛内胰高糖素/GLP-1系统的平衡，调节与保护β细胞。同时，成熟胰岛α细胞具有高度可塑性，在特定条件下可转分化为胰岛β细胞，并获得功能性胰岛β细胞遗传特性，表达胰岛素，因此α细胞成为重要的重获功能性胰岛β细胞群的可能来源，成为β细胞的"祖细胞和保护者"。重新认识α细胞功能并对其深入研究，将为探讨糖尿病的发病机制和治疗提供新的思路，为糖尿病等代谢应激条件下胰岛β细胞功能的保护提供新的干预靶点，为糖尿病治疗药物的研发提供新方向。
