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青少年发病的成人糖尿病(maturity-onset diabetes of the young, MODY)以常染色体显性遗传为特征，是最常见的单基因糖尿病类型，多在25岁以前发病，无胰腺自身免疫(典型1型糖尿病)和胰岛素抵抗(典型2型糖尿病)[1]。迄今为止，已发现14个基因(HNF4α、GCK、HNF1α、IPF1、NNF1β、NEUROD1、KLF11、CEL、PAX4、INS、BLK、ABCC8、KCNJ11、APPL1)与之相关[2]。据统计，MODY患者占欧美国家糖尿病患者的2%～5%[3]，不典型的临床特征导致该病诊断较为困难。明确MODY诊断对指导进一步治疗、判断患者预后和遗传咨询有重要意义。我国MODY流行病学研究处于起步阶段，基因分布情况尚不明确。现报道1例MODY11新突变位点病例。
先证者(Ⅲ7)，女性，17岁，因"血糖升高1年，发作性意识不清19天"于2017年10月9日入院。2016年10月，患者查体时发现血糖升高，空腹血糖为14.3 mmol/L，尿糖(3＋)，尿酮体(＋)，无明显口干、多饮、多尿，无易饥、多食，无消瘦，当地医院诊断为"1型糖尿病合并酮症"，给予预混人胰岛素(诺和灵30R)注射液12 U、10 U分别于早晚餐前30 min皮下注射治疗。患者未规范控制饮食及监测血糖。2017年9月20日，晨起时被发现意识不清，伴尿失禁，无肢体抽搐，急测毛细血管血糖为2.0 mmol/L，急诊入院，给予50%葡萄糖注射液60 ml静脉推注及纠正低血糖治疗(具体不详)，约1 h后患者意识转清。门诊查HbA1C 10.4%、空腹血糖7.21 mmol/L、空腹C肽1.54 ng/ml、馒头餐后2 h血糖10.1 mmol/L、馒头餐后2 h C肽2.48 ng/ml、尿酮体(－)，为进一步诊治收入内分科病房。患者既往体健，经期规律，无痛经。
家系调查见图1。先证者姥姥(Ⅰ2)55岁诊断为糖尿病，70岁病死，具体病史不详；爷爷(Ⅰ4)67岁时死于糖尿病、脑梗死；舅舅(Ⅱ1)无糖尿病史，50岁时死于脑出血；大姨(Ⅱ3)48岁，口干、多饮8年，身高158 cm，体重68 kg，血压135/83 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，空腹血糖8.9 mmol/L，餐后2 h血糖13.4 mmol/L，尿糖(2＋)，尿蛋白(＋)，肝肾功能未见异常，腹部B超示肝囊肿；二姨(Ⅱ5)46岁，口干、多饮、多尿7年，身高161 cm，体重71 kg、血压133/78 mmHg、空腹血糖9.3 mmol/L、餐后2 h血糖15.3 mmol/L、尿糖(3＋)、尿蛋白(＋)，肝肾功能未见异常，腹部B超未见异常；母亲(Ⅱ7)42岁，口干、多饮、多尿2年，身高163 cm，体重75 kg，血压130/74 mmHg，空腹血糖7.3 mmol/L，餐后2 h血糖11.3 mmol/L，尿糖(＋)，尿蛋白(－)，肝肾功能未见异常，腹部B超未见异常；父亲(Ⅱ8)40岁，健康，身高175 cm，体重70 kg，血压125/70 mmHg，空腹血糖5.3 mmol/L，肝肾功能未见异常，腹部B超未见异常；大伯(Ⅱ9)45岁，糖尿病史3年，久居外地，具体病史不详。
入院查体，血压121/80 mmHg，身高170 cm，体重80 kg，体重指数27.68 kg/m2，偏胖体型，甲状腺无肿大，颈部无黑棘皮征，心肺听诊未及异常，腹部柔软，无压痛，四肢无畸形，双下肢无水肿。生理反射正常，病理反射未引出。入院诊断：糖尿病(MODY不除外)，超重。
患者入院完善相关检查，结果见表1。入院及随访时口服葡萄糖耐量试验(OGTT)C肽结果见图2。将Ⅲ7、Ⅱ5、Ⅱ7血清送往中南大学湘雅二院内分泌科进行蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗体(IA2A)、锌转运体-8自身抗体(ZnT8A)检测应用放射配体法，于青岛大学附属医院检测抗胰岛细胞抗体(ICA)，结果均为阴性。
患者入院后相关检验结果
患者入院后相关检验结果
| 空腹血糖(mmol/l) | 三酰甘油(mmol/l) | LDL-C (mmol/l) | 丙氨酸转氨酶(U/L) | 门冬氨酸氨基转移酶(U/L) | 血尿素氮(mmol/l) | C反应蛋白(mg/L) | 抗胰岛素抗体(IU/ml) | 抗谷氨酸脱羧酶抗体(IU/ml) | 8∶00血皮质醇(nmol/L) | TSH (mIU/L) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 7.24 | 2.46 | 1.88 | 20 | 15 | 3.38 | 1.06 | 5.66 | 7.62 | 382.4 | 1.42 |
注：抗胰岛素抗体正常参考范围<20 IU/ml；抗谷氨酸脱羧酶抗体正常参考范围<30 IU/ml
眼底检查未见明显异常。心脏超声示主动脉瓣轻度反流。消化系统超声示重度脂肪肝。下肢血管超声示右侧隐静脉瓣膜功能不全。妇科超声示右侧附件囊性回声，考虑卵巢囊肿。肌电图未见异常。
患者入院后使用艾塞那肽注射液(商品名：百泌达)10 μg早餐前皮下注射，二甲双胍片(商品名：格华止)1 000 mg，2次/d，阿卡波糖片(商品名：拜糖苹)100 mg，3次/d治疗，测空腹血糖波动于3.8～5.6 mmol/L，餐后2 h血糖波动于5.3～6.8 mmol/L，无低血糖反应，尿酮体(－)，好转出院。
为明确MODY诊断，由深圳华大基因科技有限公司对Ⅲ7血液样本应用芯片捕获高通量测序方法进行基因检测，检测基因包括HNF4α、GCK、HNF1α、IPF1、NNF1β、NEUROD1、KLF11、CEL、PAX4、INS、BLK、ABCC8、KCNJ11、APPL1。其中，BLK基因扩增上游引物为5′-GAAGGGATGGCATACATTGAGCG-3′，下游引物为5′-GGCACTACCATTCTGCTGAACAC-3′。检测发现Ⅲ7 BLK基因位点杂合突变(图3)，暂无该位点致病性的相关文献报道。经过Mutation Taster对其进行蛋白质功能预测，结果为有害。Ⅲ7其余13个基因未检测到突变。患者其他家族成员均拒绝进行基因检测。
注：107C>T：107位胞嘧啶突变为胸腺嘧啶；Pro36leu：36位脯氨酸变为亮氨酸；Het：杂合突变；VUS：临床意义未明突变
为明确患者发病是否与该基因突变有关，分别抽取Ⅲ7、Ⅱ5、Ⅱ7及3名非糖尿病青年女性(非家系成员)静脉血4 ml(EDTA抗凝)，使用人淋巴细胞分离液(Solarbio, Cat No.P8610)分离淋巴细胞，应用Western印迹技术检测β淋巴细胞激酶(BLK蛋白)表达量，用LAS 500成像系统拍照，用Image J图像分析软件进行灰度分析。结果表明，Ⅲ7、Ⅱ5、Ⅱ7 BLK蛋白表达量下降(图4)。
患者2018年1月复诊，自诉无口干、多饮、多尿，无恶心、呕吐等不适。空腹血糖6.9 mmol/L，OGTT后检测血清C肽，结果如图2所示，C肽水平较前明显减低，尿常规示尿蛋白(1＋)，尿糖(1＋)，尿酮体(1＋)。将治疗方案调整为预混人胰岛素(重和林M30)8 U、6 U分别于早晚餐前皮下注射，格华止1 000 mg，2次/d，拜糖苹100 mg，3次/d。其后监测空腹血糖波动于4.7～5.6 mmol/L，餐后2 h血糖波动于5.8～7.0 mmol/L，尿糖(－)，尿酮体(－)。
MODY的正确诊断是为患者提供最优治疗的前提。目前，多采用Ellard等根据临床实践所提出的MODY诊断标准：(1)连续3代以上为常染色体显性遗传糖尿病；(2)家族中至少有1例患者于25岁前发病；(3)诊断后5年内不需要使用胰岛素治疗；(4)合并有β细胞功能障碍[4]。近年来人们发现，许多经过基因学检测确诊为MODY的患者并不完全符合该诊断标准。这说明，该标准虽然特异性高，但敏感性偏低，如果严格遵循该标准将导致大量MODY患者漏诊。另外，一项英国研究表明，相当数量的MODY患者从初步诊断糖尿病开始计算，需经历长达平均13年才能最终确诊为MODY[5]。这些现状导致对MODY患者应用胰岛素和(或)胰岛素增敏剂等不适当治疗[6,7]。Kropff等[8]对MODY患儿研究发现，当前有36%的MODY患儿在按T1DM接受治疗，51%的MODY患儿在按T2DM接受治疗，仅23%按照MODY接受恰当的治疗。因此，Amed等[9]指出，当临床特征不是典型的T1DM时就应该怀疑是否为MODY。
2004年，MODY11首先由Kim等[10]提出。2009年，Borowiec等[11]研究得出其致病基因为B淋巴细胞激酶(BLK)。BLK基因绝大多数表达在B淋巴细胞中，仅有少数于胰岛β细胞中表达，通过上调PDX1和NKX6.1促进葡萄糖刺激胰岛素的合成和分泌。BLK基因突变使胰岛素合成减少。有研究在6个家系研究中发现3种突变型：Ala76Thr(ATLT)和3′-非编码区的T-G、C-T突变。MODY11患者临床多表现为超重或肥胖，血清胰岛素分泌相对不足，并可同时合并系统性红斑狼疮(SLE)[12]。
本病例特点为：青少年酮症起病，家族内3代均患糖尿病；检查1型糖尿病相关抗体(IAA、GADA、IA2A、ICA、ZnT8A)均阴性，随访发现胰岛功能逐渐减退，胰岛功能偏差，但未完全衰竭；体重超重却常需胰岛素治疗。结合BLK基因碱基突变以及BLK蛋白表达减少，提示该位点突变是引起患者以及该家系发生糖尿病的原因。
目前，我国对MODY的相关研究匮乏。文献表明，不同国家及种族人群中，MODY的致病基因分布差异较大。该病在我国的具体流行及致病基因分布情况尚不清楚。Zhang等[13]对中国的14个MODY家系研究中均未发现上述13种基因突变，因此，提出MODYX约占中国MODY家系的80%～90%。我国糖尿病患者众多，明确MODY诊断、优化治疗是亟待解决的问题。
本文报道了1例由BLK基因107位胞嘧啶突变为胸腺嘧啶导致的MODY11家系，该突变国内外均未报道，是1个新型的BLK基因突变，该发现对完善我国MODY流行现状有重要意义，并将对个体化用药、精确治疗和遗传咨询带来深远影响。
感谢中南大学湘雅二医院内分泌科对IA2A、ZnT8A检测提供的帮助。
