版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
药物临床试验在中国的开展与日俱增，相关的伦理规范、审查办法也在实施中不断完善，在实践中发挥主要指导作用。国内规范未涉及的问题，可参考国际伦理公约及进展解读。伦理审查通常从研究的科学设计与实施、知情同意、风险与受益的评估、受试者招募、受试者的医疗与保护、隐私和保密，以及保护弱势群体等七个方面展开[1]，重要的目的是要保护好受试者的基本权益。
关于老年病药物临床试验，因涉及老龄人群体而具有特殊性。其一，细致的年龄分组在许多涉及老年人受试者的药物临床试验中被忽略。国际上一般将65～75岁的人群归为低龄老年组、75～85岁为中龄老年组、85岁以上为高龄老年组。这影响试验中风险及收益的不同评估。其二，老年人用药可分三类：(1)老年多发疾病治疗的老年人专用药；(2)以老年人为主要对象的药物；(3)老年人和年轻人均可使用的药物。老年人用药的分类会直接影响研究者对受试者的选择。其三，老年受试者可因高龄等因素丧失或缺乏能力维护自身权利和利益而成为弱势受试者。综上，老年病药物临床试验伦理审查应该有特殊的考量和思考。
药物临床试验的科学审查和伦理审查是不能绝然分开的。药物临床试验要确保试验的科学性和可靠性[2]。针对老年病药物临床试验的设计是否合理，需要观察并记录年龄差异是否是影响药代动力学的因素之一，即老年受试者和青壮年受试者在用药过程中，是否存在老年人因衰老致肝脏转化功能的降低和肾脏代谢能力的下降，进而造成血药浓度随时间变化的差异。通过药物Ⅱ期或Ⅲ期的临床试验数据分析，如果发现在年龄分层上存在药代动力学的差异，那对该药物临床试验设计就需要增加年龄分层的随机设计，排除非干预措施，如年龄差异引起药代动力学改变，以及对试验结果的影响，从而证明药物对预期适应证和受试人群的安全性和有效性。发现稳态条件下老年人与年轻人之间的药代动力学差异，有利于掌握药物的疗效是否发生变化，及可能导致的药物不良反应发生，进而明确对于预期的不良反应的处理措施与预案，包括如何进行监测和随访，以及如何调整干预措施和对症处理的规定，确实保护患者的健康与安全。
我国《药物临床试验质量管理规范》(GCP 2003)第8条指出知情同意书是保障受试者权益的主要措施，其过程包括三个部分：充分告知、完全理解、自主选择。
充分告知以下信息：疾病的诊断；有效的治疗方法和试验干预措施；治疗与试验的区别；试验的设计；试验风险与收益；受试者权益；自愿，随时退出等。应避免对老年病人"久病成医"的误解，认为他们能通晓医学术语。实践中，老年受试者的理解力往往不及年轻人，更应该避免使用大量的医学术语。帮助受试者理解时，可使用一些形象的比喻，如解释"随机"分组时，把进入试验组或对照组比喻成像丢硬币可能出现正面或反面的机会一样，各50%，易于理解。
部分老年患者体衰与多病共存带来诸多问题，如褥疮、失眠、疼痛、长期照料等，同时由于缺乏对疾病的正确认知，治疗过程中经济与心理压力极易让老年患者产生焦虑、抑郁、自卑甚至恐惧的负面情绪[3]。这些因素都可能增加老年患者对主管医务工作者的依赖关系，从而产生无奈和被迫参与研究的不良影响，特别是研究方案中包含治疗部分的情况。主治医生作为研究者招募时，老年患者可能担心拒绝参与试验会遭遇医护的不公正对待，容易被迫接受并表示同意参与试验。对于可能产生的不正当影响，建议由一个具备资格且独立于这种医患关系之外的合适人选，如研究团队中的其他研究者充当中立的第三方来负责招募，并获得患者的知情同意[4]。同时，研究设计尽可能在常规药物治疗"基础病"和保障护理的基础上开展。在获得知情同意前，首先对老年患者加强心理辅导，使其增加对疾病治疗与临床试验的认知，并获得自信心，从容自主地参与试验，才能保证入组后积极配合试验方案，提高依从性[5]。
涉及高龄老年组的受试者，还需考虑老年认知功能减退对知情同意的影响，并给予特殊保护[6]。尤其老年痴呆因素直接影响受试者知情同意能力，是否需要代理人。对于没有能力给予知情同意的受试者，必须得到其法定监护人或者法定代理人的书面知情同意。当他们有部分能力做出参加研究的决定时，还必须征得其本人同意，其不同意的意见应予尊重。在临床试验全过程中需要特别保护没有能力给予充分知情同意或由于病情恶化导致暂时没有能力自主知情同意的老年受试者的合理权益。
招募受试者时，一方面要通过严谨的统计学计算受试者的数量，另一方面要让受试者有充分的代表性。受试者招募通常选择有治疗意向，且依从性良好的患者。高龄受试者若依从性差、身体条件不好，或所患疾病复杂，会造成干扰因素而影响后期数据的分析与结果评估，通常会被研究者排除。但是，当临床试验药物可用于老年人时，招募受试者就要注意受试者的代表性问题，不能因为筛选合格的老年受试者麻烦而使该群体代表缺失，这会使研究无法真正收集到对老年群体的全面药物信息，影响结果可靠性。
医学研究中大多数干预措施的预知或未知风险往往大于常规诊疗，可能给受试者造成负担或伤害。只有充分评估研究相关风险，并能对风险进行有效的控制与管理时，涉及人的医学研究才能开展[7]。GCP第八条要求，受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。
临床试验伦理审查需要评估试验方案中确保试验风险最小化的措施，即风险管理。风险管理的主要措施是对不良反应的处理方案与程序，例如，可以通过排除对试验风险更敏感或更易受伤害个体或群体来实现。如研究褥疮敷料有效性时将低蛋白血症的患者排除是合理的。但对于老年人和年轻人均可使用的药物，受试者招募时若将对风险较为敏感的老年组都排除在外，将导致试验结果对药物的安全性评估不可靠。类似案例已有发生，某非甾体类抗炎药苯
丙酸开展临床试验验证疗效和安全性时，为控制风险，将老年人都排除在外，造成试验结果对老年患者的安全性信息不充分。该药上市后在临床使用中，出现5例老龄女性患者服药后死亡的严重不良事件，随后该药被迫撤市[8]。案例提示，可用于老年人的药物开展临床试验时，不应只为追求"试验风险"最小化而排除具有代表性的老人群体。
2016年CIOMS修订版《涉及人的健康相关研究国际伦理规范》第6条提出[9]："要明确资源匮乏环境下研究受益的公正"。申办方在研究开展前就有义务计划好受试者在研究结束后继续使用被证明有效的干预措施，这是对受试者进行保护的一项机制。在资源匮乏的情况下，特别是对于没有有效药物的疾病，在临床试验的数据分析之后证明该药物有效，尽管还未上市，申办方有义务继续给受试者提供该药物[10]。这在老年病药物的研发中也会出现，例如针对阿尔茨海默病患者的药物临床试验，在研究结束后，如果确证该试验药物与安慰剂相比具有好的疗效，且安全性良好，分到对照组的受试者将有机会获得免费的新药物干预，试验组也有权免费继续使用，直到疾病进展，以维护受试者的健康和权益。
弱势群体有两大特征：生理上的虚弱和社会价值的脆弱。老年人并非都是弱势群体，但老年受试者可因高龄等因素丧失或缺乏能力维护自身权利和利益而成为弱势受试者。《赫尔辛基宣言》作为GCP的附件(与GCP具有同等效力)，其中第8条特别强调要尊重并保护弱势受试者的健康和权益。《医疗器械临床试验质量管理规范》第二十条也有"应当尽量避免选取老年人"和针对老年人健康状况进行专门设计的条款。临床试验是否该完全排除弱势老人，CIOMS修订版第十五条有进一步的要求：开展临床研究不再将某个人群分类为弱势群体，即研究者不能将可以受益于科学研究的某些群体整体排除在外，使得他们无法分享科学进步的成果。例如，某临床研究要求排除高龄老年人(85～95岁)则需要有充分的科学理由，同时要增加风险评估。
在阿尔茨海默病临床试验中，排除精神行为异常的"弱势群体"患者也将是不符合伦理的，因为阿尔茨海默病患者随着认知受损程度的加剧，逐渐会出现精神行为问题，在使用试验药物改善患者的认知时，也可以改善精神行为症状。如果直接排除有精神行为异常的患者，也就无从评估试验药物对精神行为症状的改善作用。故而，该试验方案将精神行为异常的患者排除缺乏正当性，会使重症群体无法受益于科学研究的进步。
总之，在开展老年病药物临床试验伦理审查时，要多关注老年病人受试者的生理、心理和社会需求的特殊性，遵循国际国内伦理规范要求，将伦理学原则落实到位，确保医学研究良性健康发展，保护老年受试者权利和尊严，避免不必要的伤害。
