胆道闭锁是多诱因所致的一种新生儿严重的肝胆疾病，也是目前发达国家儿童终末期肝病需要肝移植的最常见原因，但至今仍病因不明。本文从地域及人种、出生体重及性别、出生季节及病毒感染、胎数与同胞情况、母亲孕龄及营养情况等角度综述了胆道闭锁的流行病学研究现状，以期探索胆道闭锁的流行病学发病因素，从而更好地指导其病因学研究，并为筛查、预防和治疗胆道闭锁提供新的思路。
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胆道闭锁是出生1个月内发生的、可能由多诱因导致但至今仍病因不明的一种严重新生儿疾病，其特征是进行性纤维增生和胆汁淤积、肝内外胆管系统阻塞，患儿黄疸、皮肤瘙痒、瓷白色(无胆汁)大便、肝脾肿大。世界范围内发生率在存活婴儿中约为万分之一[1]，并且占所有导致新生儿胆汁淤积原因的30%，该病是发达国家儿童终末期肝病需要肝移植的最常见的原因[1]。尽管胆道闭锁在一个多世纪前就已有报道，但至今病因和发病机制不明确。本文对胆道闭锁的流行病学研究做一综述，以期探索和了解胆道闭锁的发病相关因素，从而更好地指导其病因学研究，并为筛查、预防和治疗胆道闭锁提供的思路。
地域对胆道闭锁发病率是否有影响，文献报道结论不一。Strickland和Shannon在美国德克萨斯州的住院患儿资料中发现，乡村地区的发病率高于城市[2]。Caton等[3]在纽约州进行的流行病学研究则显示，纽约市的发病率比纽约州中除纽约市以外的地区更高。Vic等[4]与Chardot等[5]在法国本国内的研究并没有发病率的地域差异，而在海外法属领地(法属波利尼西亚)发病率要远远高于法国欧洲本土的发病率。英格兰和威尔士的胆道闭锁的发病率沿着西北/东南轴有显著的地域差异：从0.38/10 000 (西北英格兰)到0.78/10 000 (东南英格兰) (OR＝2.05；P＝0.002)[6]。澳大利亚维多利亚市的研究认为，胆道闭锁可能有空间聚集性，但是并没有很确凿的证据[7]。
相反的结果来自美国亚特兰大市以及荷兰等大城市的流行病学研究[8,9]，同样在瑞士，全国99%新生儿都纳入胆道闭锁流行病学统计研究的注册系统，也没有发现不同地区发病率有显著的地域差异[10]，这种基于大量人群的统计研究数据，有较高的准确性和可靠性。
地域对胆道闭锁发病率的影响，也可能是由不同地区经济发展水平差异造成的。用GDP(real gross domestic product)评估地域经济发展水平是否影响胆道闭锁的发病率，中国台湾地区Lin等[11]的研究结果认为，胆道闭锁的发病率和当地GDP呈显著负相关，2007～2009年台湾地区胆道闭锁的发病率明显下降，排除这段时间内母亲人口组成变化的影响，发病率随时间的变化最大可能是来自总体经济社会状态的进步。而上文提到的法属波利尼西亚人种有着全世界最高的胆道闭锁发病率(29.4/10 000)，而Vic P等[5]表示人种对胆道闭锁发病率的影响没有统计学意义，更多的是因为地域或其社会发展状况造成的差异。总体的社会经济水平提高带来了更好的卫生服务、更完善的公共卫生政策、以及可能更少的孕期和围产期病原体暴露接触，从而降低了发病率[11]。
如同胆道闭锁是多诱因疾病一样，地域的差异也并非只是城市与乡村地点的差异，还有温度、湿度、地貌、空气质量、水质、饮食习惯、居住的时间等等差异，有统计学意义的关联并不一定存在因果关系，对于地域的研究也许可以进一步细化。
人种差异对发病率的影响从1974年就被夏威夷的一项研究提及。至今，越来越多的研究结果显示，某些种族的新生儿比其他种族的新生儿发病率更高。1974年Shim等[12]在夏威夷的研究中报道：华裔婴儿的发病率为3/10 000，菲律宾裔婴儿的发病率为2/10 000，白人婴儿的发病率为0.6/10 000，日本人和白种人有相似的发病率为0.7/10 000，夏威夷华裔父亲的婴儿发病率比白人父亲的婴儿发病率高出5倍。1997年Yoon等[9]在美国亚特兰大市发现，非洲裔婴儿的胆道闭锁发病率(0.96/10 000)比白人婴儿(0.44/10 000)高大约2倍，在控制了地域因素、胎龄体重和收入差异的因素之后，仍有2倍的差距。Caton等[3]在纽约州进行的研究显示，纽约州黑人母亲的婴儿发病率比白人母亲的婴儿高1.94倍，调整偏倚后降为1.40倍，数据在未调整时有统计学意义，但调整后没有统计学意义。在亚洲，母亲来自印尼或越南的新生儿发病率为0.8/10 000，母亲为台湾裔的新生儿发病率为1.54/10 000，后者为前者的1倍，2004～2009年，胆道闭锁在台湾的发病率为欧洲地区(除了法属玻里尼西亚)的1.5～2倍[12]。日本兵库县地区发病率为1.1/10 000[13]。表1显示各地区的发病率，东亚国家新生儿胆道闭锁发病率最高，而在欧洲国家之间均比较相近，美国的发病率居于二者之间。
人种与发病率(低到高的顺序)
可见，关于人种对胆道闭锁发病率的影响，学者们的观点似乎是一致的。不同人种之间发病率的差异支持了胆道闭锁的发生和发展是由基因决定的这一假说。Fischler等[14]也认为，胆道闭锁的人种差异提示其有基因倾向。不过，目前的人种研究都存在样本量不够大的共同缺陷，尚无法确定人种和胆道闭锁的直接关系。然而，人种与胆道闭锁的关联，未必只是基因使然，除了人种的基因因素之外，还有许多可能的因素，诸如不同的社会经济阶层导致了不同的环境暴露因素(病毒传染、有毒物接触)等，均有待进一步控制变量后的研究。
胆道闭锁无疑会影响新生儿消化系统正常机能，从而影响患儿对营养的消化和吸收。那么，胆道闭锁是否对出生体重有影响？或者说，出生体重是否为胆道闭锁发病的影响因素之一？即便对前者回答是肯定的情况下，也不排斥对后者的探索。Yoon等[9]的研究报道，<2 500 g的婴儿胆道闭锁发病率要高于体重正常的婴儿，并认为过低的胎龄体重是胆道闭锁的独立危险因素之一，足月低体重儿比正常体重儿患胆道闭锁的风险要高3.5倍。在瑞士的全国性调查中，1994年1月至2004年12月所有胆道闭锁患儿出生体重中位数为3 315 g,范围从1 410到4 000 g[11]。纽约州的资料也显示，在足月正常体重儿、足月低体重儿、早产正常体重儿和早产低体重儿中，早产的低体重儿有最高的胆道闭锁风险[3]。夏威夷报道出生体重和胆道闭锁显著的相关[13]。但澳大利亚维多利亚市的55个病例中，发现胆道闭锁与出生体重无关[8]。
究竟是宫内发育迟缓造成了胎儿或者婴儿更易感胆道闭锁，还是因感染而获得胆道闭锁导致了宫内发育迟缓[10]？目前的研究结果显示，即便新生儿出生体重与胆道闭锁相关，也未必是因果关系，即便是因果关系，也不能显示出生体重是"因"或胆道闭锁是"因"，更明确的关系有待进一步研究明确。
出生体重过低的新生儿有很大一部分包括早产儿。早产也是胆道闭锁发生的重要危险因素。瑞典的全国性研究认为早产是发病的危险因素[15]，可能是因为早产儿的胆酸代谢和肝肠循环能力较正常新生儿都更不成熟，这会在易感人群里产生胆汁淤积。类似的，早产儿的免疫系统也要比一般正常新生儿不成熟，就可能导致对于感染和其他外部侵害的非正常免疫反应[15]。纽约州的研究把早产儿分为低体重早产儿和正常体重早产儿，结果显示低体重早产儿和胆道闭锁发病有非常显著的关系[4]。台湾地区专门针对早产儿的胆道闭锁研究，发现早产儿比足月新生儿中胆道闭锁的发病率更高，而且手术治疗的预后也更差[15]。
受孕以及分娩季节的不同，带来胎儿和新生儿生长发育环境、暴露病毒等情况的多样性，有可能成为胆道闭锁形成的重要原因。对此，不同的研究有着截然相反的结论。
在夏威夷、荷兰、德国、英国、密西根、法国和瑞士的研究中，均未显示季节变化和发病率的相关[6,7,9,11,13,19,20]。一项119例日本婴儿参与的流行病学调查没有显示季节对胆道闭锁发病率有影响的证据[14]。而另一项日本为期29年的的研究表明，气温的降低很有可能对胆道闭锁的发病率有决定性影响[21]。北美1983～1998年间，有43.2%的纽约市以外的纽约州病例发生在9～10月，纽约州(排除纽约市)的患病率在秋季比夏季要高将近3倍，而在纽约市发病率最高峰在3月[4]。德克萨斯州北部的流行病学调查显示，秋季9～11月发病率显著增高[3]。亚特兰大市发病率3月最高，比4～7月高3倍[10]。法属波利尼西亚，7～11月间胆道闭锁的发病上升，而这一段时间又是该地区最干燥的时节[5]，提示了胆道闭锁的病因在不同的国家和地区可能会因季节的不同而有所不同。
分析上述两种相反的结论，这些区别可以因为几种原因，包括地域差异造成的季节差异性，两个平均气温相差10℃以上的地区，对季节的定义也会有所不同；还包括样本量的大小差异。Walter等[22]认为，关于季节的研究，若样本量小于50则应谨慎地给出结论。除了出生季节，The等[23]还发现，受精季节和胆道闭锁有关，春秋季发病率较高。但未在其他研究中发现过类似报道。
若胆道闭锁发病率的季节性差异成立，则有很多进一步的研究可以深入。首先，在一个人口密度很高的地方，较冷的月份胆道闭锁发病率较高的结果支持与病毒感染相关的结论。研究证实轮状病毒动物模型在较冷的月份成功率较高[24]，而且冬季是美国A组轮状病毒的感染高峰。中国台湾地区于2006年11月引入轮状病毒疫苗，此后胆道闭锁发病率明显下降，虽然疫苗是在2个月龄的时候开始注射，超过了胆道闭锁发生的平均年龄，但轮状病毒疫苗的使用可降低怀孕期以及围产期轮状病毒的感染[12]。胆道闭锁流行病学研究中季节变化对胆道闭锁发病率的影响，是对病因学中病毒假说的有力佐证。然而Garcia-Garcia等[25]的研究却发现，母亲围产期感染和胆道闭锁有一个显著的负相关存在；且孕期曾有感染的母亲，多为呼吸系统疾病，而导致呼吸系统疾病的最常见的病原体并不是那些被认为易导致胆道闭锁的病原体。
目前目标病毒主要锁定在巨细胞病毒、轮状病毒以及呼肠弧病毒。但大部分对于感染病毒类型与胆道闭锁发病的研究都是实验室研究而非流行病学研究。流行病学方面，巨细胞病毒感染通常与季节变化无关，而轮状病毒和呼肠弧病毒的感染是随着季节的变化而变化的，故流行病学研究方面，更倾向于后者。[15]
关于胆道闭锁和病毒感染的研究颇多，但因考虑到不是本综述的研究重点，故不一一罗列。
在人种对新生儿胆道闭锁发病率的影响研究中，学者们探索了基因的倾向性，但确信的基因遗传证据仍属罕见。那基因倾向性的直接缩影——同一家庭内的情况会如何呢？
一些研究认为家庭成员中有发病率上升的趋势[26,27,28]。疾病组HLA B12抗原普遍比对照组高[29]。然而孟德尔的遗传假说若要在胆道闭锁的遗传模式上成立，则必须至少有3对同卵双胞胎皆患病，可是至今的病例报道中未得到相关数据。双胞胎中的不一致性，间接佐证了胆道闭锁并非是基因遗传因素造成[10]。其他的研究也显示，双胞胎在胆道闭锁的发病上不一致，且不在家族中反复发生[30,31,32]。因此，基因因素在胆道闭锁发病中的影响，至今仍未明确，更多的研究倾向于与基因因素无关的结论。也有例外，如一个美国原住民家庭有一对异卵双胞胎和另一个亲生兄弟姐妹受影响[33]；明显的垂直遗传发生在一个纠正过的Ⅲ型胆道闭锁妈妈和她患有Ⅰ型胆道闭锁的孩子身上[34]。另有个案报道，胆道闭锁患儿的兄弟姐妹同时患有先天性胆管扩张[35,36]。在Kobayashi等统计了19篇相关文献，涵盖20个家庭的44个病例，结果显示，患儿的兄弟姐妹都没有胆道闭锁的发生，其中，只有4个家庭有2个以上的胆道闭锁患儿[34]。这表明，胆道闭锁发病的家族聚集性实属罕见。
合并相关胃肠道异常的胆道闭锁病例可能是在宫内迟发的或者新生儿早期发生的与炎症相关的损害，而合并其他先天性异常的胚胎期即发病的病例多因畸形、分解或者染色体异常[10]。由此，更印证了此病是多种因素而非基因遗传单纯造成的假说。
有趣的是，研究发现，新生儿在一个家庭中的胎数也被视为是一个风险因素，并与母亲高龄生育无关。Tang等[37]在1996～2000年中对美国佛罗里达州多胎生育是否会造成更多的出生缺陷研究中报道，多胎生育后，有最高相关风险度的疾病是：无脑儿、胆道闭锁、无合并脊柱裂的脑积水，肺动脉瓣闭锁和狭窄，膀胱外翻。另一项报道也显示胆道闭锁跟胎数有关，有两个或两个以上兄弟姐妹的婴儿发病率比第一胎或只有一个兄弟姐妹的婴儿更高，不过尚无统计学意义[10]。Danks等[8]也发现出生顺序对发病率有一定的影响(0.02<P<0.05)。可能的原因有：若有很多兄弟姐妹，则接触各种病毒的风险会增高。综上，基因及遗传因素一时仍未明确定论。但各种研究倾向于胆道闭锁是由多种因素造成，而非是一种基因异常或家族遗传而导致的疾病。
早产也被视为是胆道闭锁重要的危险因素[10]。胆道闭锁的发病率在早产儿中为2.37/10 000，而足月儿为1.43/10 000(P＝0.02)[38]。这可能是因为新生儿未成熟的胆酸代谢和肝肠循环在早产儿中更明显[39]，更容易触发胆汁淤积。与此相伴的早产儿不成熟的免疫系统就可能导致对感染和其他外在损害的非正常反应[40]。Danks等[7]还发现，胆道闭锁患儿的母亲多有自发性流产史，且极少是初产妇。在瑞士全国的统计中，85例患儿中的18例(21%)由剖宫产诞生，其余为阴道分娩诞生，但文章未给出P值[11]。而其他研究尚未有报道阴道分娩与剖宫产对胆道闭锁发病率的影响。
夏威夷的病例显示胆道闭锁与母亲孕龄无关。Yoon等[9]和Caton等[3]的研究也不支持孕妇年龄和单纯性胆道闭锁有关联。但Shneider等[41]和Danks等[7]的研究显示，年纪更大母亲的婴儿有更大的患病风险。糖尿病母亲可能也和此病有关。尽管人们还不知道这种关系是因为胚胎时期暴露于过高血糖环境还是过低血糖环境造成的[42]。孕期和新生儿早期营养不良与儿童免疫系统发育异常及上升的感染风险有关[43]。营养缺乏可能对胆道闭锁有更直接的影响。The等[23]的流行病学调查显示，与对照组相比，患儿母亲过少摄入维生素、钾、铜、钙、镁、磷、泛酸和β-生育酚，控制母亲年龄、母亲BMI、母亲人种和种族、年收入这些变量以后，各营养素和胆道闭锁的相关就失去显著性意义了，但其中几种营养素有临界的显著性，包括维生素E、铜、磷、β-生育酚和铁。母亲的孕龄及营养等情况无疑对胎儿的生理会有影响，进而推测对胆道闭锁发病率的影响，然而其对胆道闭锁发生发展是直接还是间接的影响，还有待进一步研究。
流行病学调查对胆道闭锁原因的研究不可谓不广，从地域、人种，到出生体重、性别，再到出生季节及病毒感染、胎数、同胞情况、母亲孕龄及营养等，除了"人种"的研究结果基本一致之外，其他因素均众说纷纭，这也许是数据的来源不同或样本的大小不同或采集的年代不同或分析的方法不同或偏倚排除的不同所致，如此的未定论也揭示了胆道闭锁原因研究的迫切性。在比较有共识的"人种"数据中，缺失了占世界人口1/5的中国大陆的数据，也印证了开展中国胆道闭锁流行病学研究的必要性。今后在国内建立全面、科学、高效、完善的胆道闭锁筛查、上报、跟踪的全国注册监测系统，学习欧洲、英国、台湾等地区集中化、普及化地对胆道闭锁进行宣传、筛查以及发病全过程的数据收集，从而获得可靠的流行病学研究结果，从方法学的改善进一步提高对此病的认识，亦是刻不容缓[11,44,45,46,47]。
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