维生素D是一组具有生物活性的脂溶性固醇类衍生物，被称为"阳光维生素"，是儿童时期促进钙吸收、辅助骨骼形成及维持骨骼健康的重要营养素。皮肤为维生素D3(7-脱氢胆固醇)的储存库，人体内的维生素D 80%以上由皮肤通过光照产生，其余从食物如鱼肝油或维生素D添加物中获得^[1]。维生素D进入血液循环后与维生素D结合蛋白相结合，先后运送至肝和肾，分别在25-羟化酶和1α羟化酶的作用下生成25-羟维生素D3 [25(OH)D3]和活性形式的1，25-二羟维生素D3 [1，25(OH)2D3]。1，25(OH)2D3随后进入靶组织作用于细胞中的维生素D受体，发挥其生物学作用。活性1，25(OH)2D在发挥其生物学作用后，在25(OH)D24-羟化酶作用下，通过一个复杂的五步氧化过程，最终生成水溶性的23羧酸维生素D，随尿液排出^[2]。

维生素D调节机体骨骼的钙磷平衡，协调成骨细胞与破骨细胞的相互关系使骨骼正常发育。其经典的生理作用包括：①通过结合维生素D受体作用于DNA上的一个由2 000多个基因组成的片段，通过其活化途径调控基因表达，调节肠道对钙、磷的吸收；②促进肾近曲小管对钙、磷的重吸收，提高内皮钙通道和钙结合蛋白的表达；③一方面通过破骨细胞作用，使破骨细胞成熟，使骨盐溶解，回吸收钙、磷，维持正常血清钙、磷水平；另一方面通过成骨细胞作用，刺激成骨细胞促进骨样组织成熟，促进骨盐沉积^[2]。此外，维生素D受体还参与骨形成、吸收、矿化等。重度维生素D缺乏(<10 ng/ml)可引起儿童佝偻病和骨质疏松，其他临床症状还包括近端肌肉萎缩和肌痛。骨质矿化不良引起的骨质疏松还会引起骨痛和骨折^[3,4]。

骨密度被认为是能够预示骨折风险的一项重要指标，低骨密度已被认为是造成骨质疏松性骨折和儿童期骨折的危险因素。维生素D能够促进钙在肠道的吸收，从而促进骨骼矿化，参与维持骨代谢平衡^[4]。通过双能X线吸收测量法(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)检测骨密度，发现大多数骨折患儿的骨密度处在较低水平^[3,5]。血清25-羟维生素D(25-OH-VitD)是传统的检测体内维生素D水平的"金标准"。研究表明，提高血清维生素D对提高骨密度有着重要的作用^[6]。在儿童中，维生素D严重缺乏对骨质量有相当大的影响，但仅维生素D不足是否足以引起骨量丢失尚无明显证据。Thacher等^[7]将264例维生素D缺乏性佝偻病患儿与正常儿童对比，发现存在骨面积增大，单位骨密度减少，尤其以骨干为主。Bowden等^[8]研究了85例患有原发性或继发性骨质疏松症的儿童，80%的患儿25(OH)D<30 ng/ml，21%的患儿25(OH)D<20 ng/ml，并且发现25(OH)D与甲状旁腺激素具有负相关。有学者为研究儿童骨质疏松，比较髂骨活检与其他非侵袭性检查，发现维生素D不足的儿童易发生骨组织改变及骨强度下降，导致骨折发生^[9]。Ryan等^[10]研究了17例前臂骨折的患儿，其平均25-维生素D血清含量在(20.1±7.3) ng/ml，通过双能X线吸收检测，并未发现有骨量减少的患儿。Tiosano等^[11]通过对17例年龄1～37岁的维生素D依赖性佝偻病Ⅱ型患者进行钙吸收率、骨密度和骨结构等分析，发现从婴儿期直至青春期结束，人体内钙的吸收都是维生素D高度依赖性的，但之后的大约10年内则是以非维生素D依赖性机制吸收为主，即使维生素D受体功能缺陷也能保持钙的正常吸收。这提示维生素D对人体不同年龄阶段骨代谢的影响可能存在不同。

Winzenberg系统分析了六个随机对照试验，结果表明并无证据证明补充维生素D能够提高血清维生素D正常儿童的骨密度，而对于缺乏维生素D的患儿，补充维生素D很可能有效提高骨密度^[12]。一项近10年随访研究揭示，母亲孕期维生素D不足与患儿9岁时骨量具有明显相关性^[13]。另外，维生素D有提高骨骼肌力量的作用，而骨骼肌对骨密度有着不可忽视的重要作用^[1]。儿童期补充维生素D可能成为一种最大限度提高儿童期峰值骨量，进而提高骨密度并降低成年期的骨折风险的临床治疗策略^[14]。然而，补充维生素D对改善儿童骨密度的效果尚不清楚。因为较低的维生素D水平可能有损于骨矿物密度，并由此增加骨折的风险，更好地理解补充维生素D对儿童骨密度是否有影响显得尤为迫切并对公共健康具有重要意义。

儿童骨骼生长有其自身鲜明的特点：①刚出生时骨骼生长速率很快，而后逐渐减慢，至婴幼儿期出现第二个生长高峰。在此期间，四肢长骨的生长速率明显快于中轴骨；至青春期由于性激素分泌，中轴骨生长速率加快，而四肢长骨生长速率减慢直至骨骺闭合。②胎儿及婴幼儿时期为骨骼规划、发育的关键时期，同时不论足月儿及早产儿，骨质积累均沿着特定的骨质自然增长曲线进行至骨峰值，而后稍有下降并维持在一高值，成人期的骨量绝大部分在14岁之前形成；若在儿童期前有足够维生素D的提供，将有益于随后的骨质积累，发生骨折的风险便大大降低。③若在儿童时期前维生素D摄入充足，即使血25-OH-VitD浓度很低，优越的骨质积累保证了良好的骨密度^[15,16]。儿童骨骼生长发育离不开多种营养元素，其中维生素D发挥着极其重要的作用。当体内维生素D充足时，小肠通过主动运输可吸收60%～80%的钙质；当维生素D缺乏时，小肠只能通过被动运输吸收10%～15%的钙质，儿童便不能摄取足量的钙质来满足身体需要，甲状旁腺便更多地分泌甲状旁腺素，这会使得更多骨质内的钙被高效地转移至血液中以补充血钙含量、维持神经肌肉传导及体内代谢，骨骼的最大骨密度便会被破坏，尤其是在生长发育高峰期^[17]。

儿童体内维生素D水平低于25 nmol/L时会出现一系列临床症状，如肌无力、骨痛、骨骼形变及骨折。由于骨组织在生长发育阶段呈网状沉积，故骨质疏松指骨量减低并多孔率升高，此时由站立位摔倒等极小创伤导致的脆性骨折的风险大大增加^[18]。此种骨折在青春期发病率最高且与性别无关；多发生于上肢，特别是前臂远端，一旦发生骨折，则再次骨折的可能性很高^[6,19]。Ryan等^[10,20]对5～9岁的非裔美国儿童进行前瞻性研究，发现59%的前臂骨折患儿均存在维生素D不足的情况(平均浓度为50 nmol/l)，较其他关于该人群维生素D水平的类似报道的基准值要高，故认为维生素D缺乏或不足是儿童前臂骨折的重要原因之一。James等^[21]对181例上肢骨折的患儿进行相关研究，结果发现24%的患儿体内维生素D缺乏，41%的患儿体内维生素D不足，维生素D水平虽与年龄、性别、骨折类型、受伤机制无明显相关性，骨折类型与非意外创伤性骨折并不类似，但在上肢骨折患儿中维生素D缺乏症十分普遍。Michalus等^[22]则对112例有多次骨折病史的患儿与正常儿童进行对比分析，发现绝大多数患儿存在肝的维生素D代谢异常，骨吸收、重建及骨质更新加速，导致高钙血症、高磷血症及高镁血症，骨量积累困难，骨密度较正常儿童大大降低，故多次发生骨折，与上述观点契合。然而Ceroni等^[23]对10～16岁的瑞士青少年进行前瞻性研究，对比四肢骨折患儿与正常儿童的维生素D水平、骨质量及骨矿物质含量，并未发现两者存在差异，考虑骨峰值在14岁前形成，维生素D缺乏对于不同年龄段的儿童骨密度可能有着不同程度的影响。另一方面，1，25-OH-VitD与肌细胞核内特异性受体结合，促进蛋白质的生物合成，辅助肌肉生长及提高肌力，故当维生素D缺乏时，抗重力肌及抓握肌不能得到很好发育，肌力大大减弱，骨骼周围的正常生物力学平衡亦被打破，骨折的敏感性增加^[24]。在更深的基因层面，维生素D结合蛋白是一种连接白蛋白及甲胎蛋白基因家族的多态性蛋白，同维生素D结合后将其从肝转运至肾及其他器官组织，具有六种不同基因型，该蛋白质异构体具有降低骨密度及增加骨折风险的作用。当维生素D缺乏时，维生素D结合蛋白各种基因型的表达受到影响，合成的构型及量不同于正常儿童，导致血25-OH-VitD及甲状旁腺素浓度异常，处于生长发育阶段的儿童骨骼骨密度及骨强度均降低，增加了骨折风险^[25]。前臂骨折患儿维生素D不足或缺乏的患病率高于健康对照组和文献报道的基线水平。健康对照组与骨折组血清钙、镁、磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺激素水平差异无统计学意义^[26]。

诊断维生素D缺乏导致骨折的一个难点是患儿家长常常不能明确指出骨折发生的时间、地点及原因等，部分患儿可表现为应力性骨折，这样也间接暗示了患儿因维生素D缺乏使得骨质异常^[27,28]。另一个难点是部分儿童，特别是一岁以内的婴儿，即使血清学指标已有严重偏离，但放射学图像上并无明显特征性的改变^[29]。Scheimberg等^[30]对52例2 d至10岁的儿童做死后血25-OH-VitD浓度测定，发现只有1例患儿血维生素D水平正常，其余患儿都存在不同程度的维生素D不足或缺乏，同时在维生素D缺乏的17例患儿中，10例生长板在组织学层面出现了异常，但只有3例放射学检查出现了骨折征象，提示合并有不同部位的骨折；在维生素D不足的10例患儿中，8例生长板在组织学层面出现异常，但放射学检查无任何异常。Schilling等^[31]报道了9例6 d～22个月的维生素D缺乏患儿，放射学检查均提示有骨折存在，但无任何骨质脱钙征象。

儿童处于生长发育阶段，骨骼增长迅速，若缺乏维生素D将会带来生长减缓、停滞等一系列不良后果，骨折愈合亦会出现障碍。Parchi等^[32]给予一例桡骨远端二次骨折的9岁男孩辅助维生素D及钙剂治疗，每日服用维生素D200单位及钙剂1克，35 d后X线摄片发现较单纯石膏外固定的骨折相比，骨内膜及骨膜周围均有明显的牢固骨痂形成，认为维生素D能增加机体对损伤的应答、骨膜化骨及软骨化骨形成、软骨形成及新生骨重塑。Ettehad等^[33]通过动态监测胫骨或股骨骨折病人的血清维生素D水平，发现在骨折后一周有明显下降，认为维生素D参与了骨折愈合而消耗，补充维生素D有利于骨折恢复。数例个案表明骨折不愈合及延迟愈合可能与维生素D缺乏有关^[34,35]。对比一例二次同部位骨折患儿的X线片，第二次经过维生素D治疗后，骨折愈合有了明显提升^[10]。补充维生素D不仅有利于骨折修复，对骨折后肌力恢复也有一定作用^[14]。在系统分析了105项体内、外研究后，Gorter等^[36]认为尽管大多试验结果以及假设都认为维生素D有利于骨折的愈合，但仍需更多的临床试验验证这一结论。

目前的研究显示，维生素D与儿童骨折间有很强的相关性，维生素D在某种程度上参与儿童骨折机制调控，影响正常骨质密度。维生素D不足很可能引起儿童骨量的减少，最终导致骨折发生率升高。但我们对于维生素D参与儿童骨折的发生机制仍了解甚少，对于维生素D水平缺乏到何种程度需开始补充治疗、哪些易骨折高危患儿可从补充维生素D中获益、其适宜的个体给药剂量等问题都亟待进一步研究和探讨。