ABCB11缺陷病的致病机制最为明确。胆盐外运泵(BSEP)是肝细胞毛细胆管膜胆盐转运蛋白，属ABC(ATP－binding cassette)转运蛋白超家族成员，是位于肝细胞毛细胆管面分泌胆汁酸的运载体，目前在人类尚未发现替代途径^[2]。人类胆汁流的形成75%是胆盐依赖性的，分泌至毛细胆管的胆盐是形成胆汁流的主要驱动力。BSEP蛋白的表达水平和/或功能损害会严重影响胆盐的分泌，进而影响胆汁流的形成，导致胆汁淤积；胆汁酸在肝细胞内蓄积，蓄积在肝细胞内的胆汁酸会对肝细胞造成毒害，引起炎症和纤维化，所以该蛋白的表达水平和功能与淤胆性疾病的关系甚为密切。ABCB11突变类型涵盖了错义突变、无义突变、缺失、插入及剪切位点突变。插入、缺失、无义和剪切位点突变均可导致BSEP蛋白功能严重缺陷，肝细胞毛细胆管膜几乎没有BSEP蛋白表达。错义突变是导致BSEP蛋白翻译后加工和转运异常或蛋白质结构异常的常见突变类型。由于突变类型和严重程度的差异，ABCB11突变导致的肝内胆汁淤积症临床上可表现为PFIC2或BRIC2。在临床症状较轻的疾病如BRIC2中，错义突变较为多见。

FIC1(ATP8B1)是P型ATP酶4型亚家族(P4 ATPase)成员，表达于上皮细胞的顶膜，包括肝细胞的毛细胆管膜。ATP8B1介导磷脂酰丝氨酸由细胞外膜向内膜的转位，其引起胆汁淤积的机制尚不完全清楚，可能和肝细胞毛细胆管膜上胆固醇和磷脂的比例降低，并导致ABCB11功能下降有关^[3,4]。ATP8B1在多种器官表达，包括肝脏、胰腺、肾脏和小肠，其中表达最多的是小肠。因此，部分患者可出现胰腺炎、腹泻和听力丧失等肝外表现，严重病例肝移植后可出现慢性难治性腹泻。

MDR3蛋白位于肝细胞毛细胆管膜上，为磷脂输出泵，将磷脂从肝细胞转运到胆管中，是胆管中磷脂分泌的限速步骤。正常情况下，肝细胞合成的磷脂通过MDR3转运到胆汁中，与胆盐共同形成微粒，使胆盐亲水性增加，减轻胆盐的去垢作用，保护胆管细胞免受胆盐的毒性损伤^[5]。ABCB4发生突变，导致与胆管中磷脂分泌相关的MDR3蛋白缺失或表达降低，胆汁中磷脂缺乏，胆盐不能与磷脂构建混合微粒，胆盐游离，对毛细胆管膜发生毒性去垢作用，使胆管细胞发生损伤，出现胆汁淤积、小胆管增生、炎症浸润，逐渐进展为门管区纤维化，肝硬化及门静脉高压，最后发展为终末期肝病。

FXR是核受体蛋白家族成员之一，接收胆汁酸信号激活并进行反馈调节，是维持体内胆汁酸稳态最重要的核受体蛋白。FXR在肝脏、小肠上皮细胞、肾脏特异性表达，当胆汁酸分泌增多时，FXR激活并反馈抑制胆汁酸的从头合成途径中的限速酶，并促进胆汁酸向小肠的分泌。在药物损伤、炎症、脂肪肝等条件下，FXR激活并在转录、蛋白水平调控胆汁组分转运体ABCB11/BSEP、ABCB4/MDR3、ABCC2/MRP2的表达以减轻肝损害(这些转运体本身的缺陷将导致胆汁淤积发生)^[6,7]。

紧密连接是参与上皮细胞间和内皮细胞间连接的结构，肝细胞之间通过紧密连接使胆汁中高浓度的物质局限于毛细胆管内，不能反流进入血液。TJP2突变可导致紧密连接蛋白功能缺陷，推测使毛细胆管中的胆汁成分渗漏进入血液，出现胆汁淤积^[8]。

MYO5B蛋白隶属于5型肌球蛋白家族，在各种细胞内广泛表达，参与细胞内物质运输，以及细胞膜-细胞器膜的囊泡循环。其与Rab家族蛋白的相互作用在小肠上皮细胞微绒毛面形成、肝细胞毛细胆管面形成过程中至关重要^[9,10]。目前MYO5B缺陷导致胆汁淤积的具体机制尚未明确。

多数类型家族性胆汁淤积症表现为一个连续的疾病谱，严重型为PFIC，是以持续性肝内胆汁淤积、黄疸伴瘙痒为特征的常染色体隐性遗传病。其中ATP8B1缺陷病和ABCB11缺陷病通常在1岁之前发病，少数患儿在新生儿期起病，部分可到青春期才出现胆汁淤积。部分患者可以在儿童早期迅速进展到终末期肝病，部分在十几岁时缓慢进展为肝硬化，少数患儿不经治疗可存活至二十几岁。瘙痒是大多数患儿最明显的临床特征，其严重程度与黄疸程度不成正比。6月龄以下的患儿瘙痒不易被发现，因为支配搔抓的神经通路尚未发育完全。但是，瘙痒患儿比较烦躁，易激惹，夜间睡眠差。患儿抓痕最初出现于眼部和耳部，一般在四肢伸面和背部的侧面最严重。此外，患儿还会出现肝脾大，随着肝脏损伤的进展，逐渐出现肝衰竭及门脉高压的表现。ABCB11缺陷可伴发胆结石，无肝外表现，但发生肝癌和胆管癌的风险较大。

生长发育障碍是PFIC患儿另一主要特征。多数患儿身材矮小(小于第15百分位)，对于未经移植而能够存活至青少年期的患者，其青春期及性征发育延迟。患儿出生前几个月，营养物质吸收障碍及生长发育障碍较常见，脂溶性维生素吸收障碍可以导致维生素K缺乏性出血、维生素E缺乏性神经肌肉功能异常等。

除ABCB11和ABCB4缺陷外，部分其他类型PFIC可有肝胆外表现。比如ATP8B1缺陷可有复发性胰腺炎、腹泻、感音神经性听力损害、慢性咳嗽或喘息、甲状腺功能低下，TJP2缺陷可有耳聋等^[11,12]。截至目前，已报道的FXR缺陷都在早期死亡。

BRIC通常由对蛋白功能损害相对较轻的突变引起，主要表现为黄疸和瘙痒反复发作。首次起病可发生在任何年龄，多数在20岁之前发病，通常会有2～4周的以乏力、食欲减退及瘙痒为特征的黄疸前期，黄疸期可持续数周至数月，以2～3个月常见，大多数患者可自行缓解。在黄疸期，患者常出现体质量下降及腹泻。BRIC1型无明显发作诱因，BRIC2可由一些药物诱发。

目前，尚无有效的预防或者缩短黄疸发作期的方法。在无症状期，该病患者无临床表现。部分患者反复发作，可进展为慢性持续性肝病。

包括熊去氧胆酸(UDCA)、苯巴比妥、考来烯胺、利福平等。熊去氧胆酸可促进胆汁排出，减少体内的胆汁含量，缓解胆汁淤积对肝细胞的损害，肝功能可得到改善，但是对于改善瘙痒效果不明显。

适当补充脂溶性维生素A、D、E、K及中链脂肪酸，以满足患儿生长发育所需。

PFIC1患者可进行胆汁转流术，有报道多数患者术后肝功能指标恢复正常或改善，且组织学显示改善或进展停止。

由于PFIC1患者常伴有肝外表现，肝移植后并不能改善肝外病变，并且移植肝可发生脂肪性肝病，进一步发展为肝硬化，因此，目前肝移植治疗一般不作为优先推荐。PFIC2无肝外长期病变，并且有很高的肝癌发生率，最佳治疗方法是进行肝移植。目前肝移植也是治疗PFIC3最有效的方法。

4-苯基丁酸(4－phenylbutyrate，4-PB)是一种分子伴侣，可稳定由错义突变导致的蛋白质异常折叠，促进导致某些错义突变在体外细胞的蛋白表达^[16]。已有临床病例报道，4-PB可使PFIC1患者瘙痒症状明显好转^[17]。4-PB可改善PFIC2及BRIC2患者的肝功能指标及瘙痒症状，肝组织病理也有一定改善^[18,19]。随着ATP8B1及ABCB11基因突变谱的扩展以及常见突变对蛋白表达或功能损害的研究进展，根据患者基因型的特异性进行个体化治疗将成为趋势。