低钠血症是目前癌症患者中最常见的电解质紊乱症状，其发病机制与抗利尿激素分泌失调综合征（SIADH）密切相关。低钠血症极少危及患者生命，但会延长住院时间、推迟化疗计划、降低疗效，对患者的生命质量及预后造成不良影响。临床上根据其症状的严重程度和发生时间选择最佳的治疗方案。高渗氯化钠溶液适用于SIADH引起的急性症状性低钠血症患者，而慢性无症状性低钠血症则首选液体限制进行纠正。当液体限制不能达到治疗目的时，则需要考虑选择药物治疗。文章分析了当前国际指南中对于低钠血症的治疗研究进展，并对目前治疗方案中存在的问题和未来的研究前景进行综述。
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低钠血症（血清钠浓度<135 mmol/L）[1]在癌症患者群体中十分常见，并对患者的预后有着不可忽视的重要影响[2,3]。癌症患者的低钠血症主要由抗利尿激素分泌失调综合征（SIADH）引起[4]，大部分SIADH是由肿瘤组织本身或一些抗癌、姑息性药物所致，它们对抗利尿激素（ADH），即精氨酸加压素（AVP）产生作用，使AVP分泌异常增多或活性超常[5]。其他因素也可以引起低钠血症，包括并发疾病、抗肿瘤药物治疗的不良反应等[6,7]。尽管临床上很多合并低钠血症的癌症患者在早期可被及时纠正，但决不能因此漠视其重要的临床意义。严重低钠血症可引起患者显著的神经认知障碍[8]，并延长住院时间，推迟化疗计划，降低生命质量[6,7]，影响预后及生存期，因此低钠血症的治疗对于癌症患者至关重要。治疗方法的选择取决于症状的严重程度及发病时间[9,10]。美国和欧洲等国际专家小组已经制定并公布了检测和纠正这种电解质紊乱的指南[11,12,13,14]，为低钠血症患者的治疗提供了循证方法。现概括当前国际指南中对低钠血症治疗的方案和建议。强调了对合并低钠血症的癌症患者进行早期干预的重要性。
急性低钠血症（发生在48 h内的低钠血症）的预后不佳。由于其发生时大脑缺乏适应的时间，极易发生不可逆的脑水肿及脑疝导致患者死亡[15]。因此，临床上需要迅速升高患者的血清钠浓度以降低临床病死率。根据目前已公布的应用高渗氯化钠溶液治疗正常和患有神经外科疾病的脑水肿患者的临床数据[16]，血清钠浓度升高5 mmol/L时可以迅速逆转脑疝的临床症状，并在给药1 h内使颅内压降低了近50%。因此国际指南均将血清钠浓度在给药1 h内升高5 mmol/L作为治疗目标。美国关于低钠血症/SIADH指南[12]建议在10 min内输注100 ml高渗（3%）氯化钠溶液，对于症状严重者可根据临床症状的改善情况重复2次，轻至中度症状患者仍应用3%氯化钠溶液静脉推注治疗，但推注速度为每小时0.5~2.0 ml/kg。欧洲内分泌学协会指南[13,14]则建议在20 min内静脉推注150 ml 3%氯化钠溶液，并可根据需要重复2~3次。应用高渗氯化钠溶液治疗的患者需要在重症监护的环境下进行，以便频繁监测血清钠浓度，避免低钠血症被快速过度纠正。
慢性低钠血症的快速纠正可导致渗透性脱髓鞘综合征（ODS），临床上主要表现为进行性四肢瘫痪、昏迷、情感变化或锥体外系症状（如共济失调）等，预后较差。因此，美国指南建议慢性低钠血症患者血清钠浓度的纠正速度应按照发生ODS的风险进行限制[12]。发生ODS风险低的患者每日的最高纠正上限为4~8 mmol/L，在24 h内的变化范围均不得超过10~12 mmol/L，48 h内不得超过18 mmol/L。对于高风险的低钠血症患者，每日的纠正上限不得超过4~6 mmol/L，在24 h内的最大纠正限度控制在8 mmol/L以内。易发生ODS的高风险因素包括起始血清钠浓度<105 mmol/L、低钾血症、乙醇中毒、营养不良和晚期肝病[12]。
目前所有已公布的指南均建议液体限制作为SIADH所致的轻至中度无症状低钠血症患者的一线治疗[11,12,13,14]。在一项对来自146个美国和79个欧洲试验中心的1 524例SIADH患者进行的前瞻性调查研究[17]中，48%的患者接受液体限制作为一线治疗选择。Winzeler等[18]通过测量和对比患者的血清钠、尿钠以及尿渗透压等实验参数，证实了液体限制在59%的SIADH患者中有效。这也进一步说明液体限制的治疗效果是可以进行预测评估的，美国关于低钠血症/SIADH的指南提出尿渗透压>500 mmol/L、尿量<1 500 ml/24 h和尿钠（或尿钾）与血清钠的比例>1是预测液体限制失败的重要因素[19]。然而液体限制对于需要顺铂紧急治疗的癌症患者却是一个巨大的挑战，早在1977年就有学者提出静脉水化可以有效预防顺铂的肾毒性[20]。同时有研究通过对SIADH患者及健康人的对照研究发现SIADH可以导致患者的口渴渗透性阈值异常下调[21]，使患者对液体限制的依从性极差。对于此类等容量或高容量性的低钠血症患者，药物干预就成为代替液体限制的重要治疗手段[5]。
地美环素是一种四环素衍生物。Dousa等[22]进行的体外研究证实地美环素可抑制AVP依赖的腺苷酸环化酶（cAMP）的基础活性，拮抗AVP在肾脏中的作用，所形成的肾性尿崩症可提高游离水清除率，导致血清钠浓度升高。地美环素适用于高血容量性及SIADH所致的低钠血症，但其起效时间及治疗效果因人而异，大多数患者在2~5 d后起效，偶尔需要更长的时间。其不良反应包括可逆性氮质血症，部分患者也会出现肾毒性，特别是肝硬化患者。
尿素通过增加游离水清除率、减少尿钠的排泄使血清钠浓度升高。在20世纪80年代即开始使用尿素治疗SIADH及其他原因所致的低钠血症[23,24,25,26]。最新的一项SIADH大鼠模型实验证实了尿素可降低相关脑损伤的风险[27]，研究人员分别对应用高渗氯化钠溶液、lixivaptan和尿素治疗低钠血症时出现的过度纠正（约每天30 mmol/L）对神经系统的影响进行了比较，结果显示用尿素治疗的试验组在神经系统评分及生存率方面均优于其他两组。组织学分析显示实验组能有效减少渗透性脱髓鞘作用及小胶质细胞的活化，改变血脑屏障并增加星形胶质细胞的活性。尿素的主要缺点是口感差，但该问题已通过生产推广的尿素与碳酸氢钠、柠檬酸和蔗糖的结合制剂以及尿素饮料冲剂得到解决。欧洲指南[13,14]已将其列为二线治疗药物。
vaptan的研制开发为低钠血症的治疗提供了新选择。vaptan通过竞争性结合V2受体来降低AVP的抗利尿作用，提高游离水清除率并提高血清钠浓度[28,29,30]。与其他加压素受体拮抗剂一样，vaptan禁止用于低血容量性低钠血症患者[12]。目前已经批准应用的两种vaptan分别是考尼伐坦（conivaptan）和托伐普坦（tolvaptan）[4]。conivaptan是美国食品和药物管理局（FDA）批准的第一个通过静脉输注治疗高血容量性低钠血症[主要是充血性心力衰竭（CHF）患者]的vaptan[15]。多项双盲安慰剂对照的临床试验结果肯定了其治疗低钠血症的安全性和疗效[31,32]。然而在欧洲药品管理局（EMA）进行的评估中，conivaptan的安全性并未得到肯定。tolvaptan是口服的选择性V2受体拮抗剂[15]。在欧洲和美国同时进行的SALT研究[33]是一项针对SIADH和高血容量性低钠血症患者的随机双盲试验以安慰剂为对照。在tolvaptan组中，55%的患者在治疗1个月后血清钠浓度恢复至正常水平，而安慰剂组仅为25%。在另一项小型单中心回顾性研究[34]中强调了tolvaptan在SIADH低钠血症的肺癌患者中的作用，试验结果表明tolvaptan在有效增加血清钠浓度的同时可以改善患者的一般状态和化疗依从性。为了避免vaptan在治疗过程中出现血清钠浓度的过度纠正问题，临床医生在用药期间应定期监测血清钠水平并采取常规的预防措施。
国际指南关于vaptan的作用仍存在争议。除欧洲指南[13,14]外，其他已公布的指南均肯定了vaptan在治疗轻度至中度SIADH低钠血症患者中的重要作用，并已将其作为上述患者的二线治疗选择[11,12,35]。临床实践积累的经验数据表明，vaptan甚至可替代液体限制作为大部分患者的一线治疗[15]。
由SIADH引起的低钠血症是癌症患者的不良预后因素，影响患者的生存率。临床上通常基于低钠血症的类型、严重程度和发生时间作出合适的治疗选择。急性低钠血症应及时处理以预防神经系统后遗症，而慢性低钠血症的治疗避免过度纠正的发生。未来关于癌症患者低钠血症的治疗仍存在许多问题有待进一步解决，例如目前关于tolvaptan的研究均是基于安慰剂对照试验，缺乏针对其他治疗的对照；tolvaptan的长期应用需要更多的安全性数据支持[5]。此外，液体限制等目前国际指南上推荐的低钠血症一线治疗均缺乏严格的前瞻性研究[15]。因此进一步探究液体限制与包括vaptan在内的其他疗法对患者疗效及预后的差异对于今后临床用药指导有着不可忽视的深远意义。
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