EBNA1是一种DNA结合蛋白，与基因组复制起点（oriP）相结合，以维持EBV基因组在宿主细胞中的环化状态，目前认为与EBV基因组的复制及稳定性有关。所有类型的潜伏性感染均可见EBNA1的表达，这意味着EBNA1可能是EBV实现潜伏性感染不可或缺的条件之一。EBV感染细胞中，EBNA1与Sp1蛋白结合形成的复合物结合到凋亡抑制蛋白Survivin基因启动子顺式元件上，可上调其表达^[7]；另外，EBNA1与EBV基因组Qp下游的启动序列相互作用，下调其自身表达；EBNA1类似反式激活因子，可激活STAT1信号通路，从而抑制TGFβ-1通路^[8]。有报道称EBNA1在鼻咽癌中可通过抑制IKKα/β磷酸化而抑制受感染细胞的NF-κB信号通路，导致受感染细胞的生长、分化及凋亡过程出现异常^[9]。也有研究证明EBNA1表达与CK18呈负相关，而与Vimentin蛋白呈正相关，EBNA1的表达促进了上皮-间质转换^[10]。

EBNA2是一种启动细胞与病毒转录的酸性磷蛋白，是维持B细胞永生状态最重要的病毒产物之一，丢失EBNA2基因的EBV无法转化淋巴细胞为永生细胞，而将EBNA2基因重组到缺陷EBV中可恢复其转化能力^[11]。同时，EBNA2还可上调CD21、CD23、LMP的表达，已有研究证明EBNA2协同LMP1上调STAT3的转录与淋巴瘤的发生密切相关^[12]。

EBNA3家族包括EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C，其中EBNA3A、EBNA3C通过影响细胞周期而促进肿瘤细胞增殖，二者可与LMP1、EBNA2协同作用完成B细胞向永生细胞的转化，而EBNA2则非必须。有研究^[13]报道，EBNA3A、EBNA3C通过阻遏细胞周期G₁期向G₂期和（或）G₂期向M期的转换而抑制正常细胞的生长和增殖。在DLBCL中，EBNA3A和EBNA3B是潜在的致癌基因，可抑制促凋亡基因及诱导衰老基因的表达，EBNA3的特异性表达也促进了肿瘤进展。

EBNA4由EBNA mRNA先导链编码，其蛋白表达由BamHIW重复序列控制^[14]。EBNA4与pRb、p53存在共区域化，但EBNA4并不能抑制p53的激活。EBNA4与EBNA2相互协同可上调LMP-1、LMP-2的表达，促进恶性肿瘤的发生。

LMP1被公认为EBV致瘤最关键的基因。LMP1是EBV的主要编码蛋白，是一种相对分子质量为63×10³的跨膜蛋白，类似肿瘤坏死因子受体超家族的CD40^[15]，其膜外的氨基端可将LMP1定位于受感染细胞，其膜内羧基端则通过激活诸多信号通路实现信号转导，如LMP1可激活NF-κB信号通路的转导，NF-κB通过抑制p53依赖的细胞凋亡，上调抗凋亡基因bcl-2、Mcl-1以及A20的表达^[16]；另外，LMP1亦可激活PI3K-PI通路，促进细胞有丝分裂的发生；LMP1还可激活JNK、ERK、JAK-STAT、p38等通路，继而激活MARK通路，从而使受感染细胞走向永生^[17]。苏红等^[18]针对438例不同类型淋巴瘤EBV的分布特点做出如下分析：在B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）、NK/T细胞淋巴瘤和HL中，EBER阳性率分别为5.4%、16.5%和59.7%，LMP1阳性率分别为5.4%、5.2%和59.7%。在NK/T细胞淋巴瘤中LMP1蛋白表达与EBER表达具有不一致性，但在B-NHL及HL中LMP1蛋白表达与EBER表达具有一致性，因此，出于经济学考虑，LMP1可代替EBER用于EBV的检测。

LMP2也是一种跨膜蛋白，包括LMP2A和LMP2B，且LMP2并非EBV转化B淋巴细胞所必需。有研究证明，LMP2A通过磷酸化信号转导及STAT3上调受感染细胞中DNA甲基转移酶1（DNMT1），进而使某些抑癌基因CpG岛发生甲基化，阻断抑癌基因的表达，从而促进受感染B淋巴细胞发生增殖、分化^[19]。

EBER是EBV自身基因组表达的核糖核蛋白分子，由自身抗原La、核糖体蛋白L22、双链RNA激活蛋白激酶（PKR）组装而成。其PKR经dsRNA激活后可磷酸化eIF2α，从而抑制病毒转录，并且可协同干扰素抗病毒效应。而EBER的主要作用是抑制PKR激活，下调eIF2α的磷酸化，从而起始转录，以维持EBV在宿主细胞中的持续性感染。其次，EBER还可上调抗凋亡蛋白bcl-2的表达起到抗凋亡作用。

EBV与HL的相关性早已被证实，尤其与经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的组织学亚型密切相关。大量的数据提示，混合细胞型（MC）的EBV检出率为80%~100%，淋巴细胞消减型（LD）和结节硬化型（NS）约为30%，而淋巴细胞为主型（LP）几乎没有EBV检出。有研究表明，EBV阳性的、分期较早的特定cHL亚型生存率明显较EBV阴性者低，且EBV阳性应当作为cHL预后不良因素之一^[19]。我国学者应用组织芯片探讨凋亡及EB病毒与cHL的关系，认为凋亡是cHL的一个发病因素，bcl-2的过表达可阻断细胞凋亡，促进肿瘤的生长，但凋亡与临床分期及分型均无相关性；且EBV与临床分期、分型及凋亡亦无相关性，其发病机制仍尚未清楚^[20]。HL主要表现为潜伏Ⅱ型，在受感染的RS细胞中LMP1高表达，可能与类似CD40受体的蛋白激活NF-κB通路有关，有学者利用针对LMP1表位抗原的病毒疫苗成功抑制了HL小鼠的肿瘤生长。

BL是最早被证实与EBV感染相关的B细胞淋巴瘤。散发性BL见于世界各地，其EBV检出率为5%~15%。但在巴西东北部，BL可检出超过80%与EBV相关^[21]；免疫缺陷相关性BL常与人类免疫缺陷病毒（HIV）感染有关，多见于发达国家，此类BL常出现在HIV感染早期，其EBV检出率为30%~40%。

近年微RNA（miRNA）在BL发生、发展中的作用逐渐受到重视。不同生发中心来源的BL具有不同的发病机制，如生发中心亮区来源的EBV⁺的Raji高表达hsa-miR-9，而生发中心暗区来源的EBV^-的Ramos低表达hsa-miR-9，且相关实验证实，hsa-miR-9可正向调控bcl-6的表达^[22]。miR-127在EBV⁺的BL中存在高表达，而在EBV^-的散发性和地方性BL中类似于淋巴结反应性增生^[23]。另外，转录因子LEF/TCF家族成员中的淋巴增强因子1（LEF1）是Wnt信号通路重要的核内转录因子，而Wnt信号通路与BL的发生、发展密切相关。有关实验表明LEF1的靶基因功能与细胞信号转导、细胞增殖、细胞周期调节、代谢调节和细胞分化有关，且LEF1表达与c-myc基因无关，故LEF1有望成为BL的治疗靶点之一^[24]。目前对于儿童BL的治疗，常采用BMF-90方案化疗，该方案强度大，治愈率高，对于成年患者，R-EPOCH方案化疗也可达到较好的疗效。

EBV⁺ DLBCL是EBV相关性B细胞淋巴瘤中较常见的一种，且EBV⁺是DLBCL的独立危险因素之一。该病少见于儿童及青少年，常见于50岁以上无免疫缺陷者，在2008年世界卫生组织（WHO）分类中被命名为"老年人EBV⁺弥漫大B细胞淋巴瘤"。但是在目前治疗经验中，由于该类患者大多年龄较高，常出现结外器官受累、B症状、体能条件较差等，常规R-CHOP方案后，往往无法再耐受更高强度的足量足疗程化疗，因此在老年患者中除化疗外针对EBV潜伏抗原的免疫治疗尚为可行的探索方向。但该病在年轻患者中的研究价值值得关注，Lu等^[7]针对46例年龄≤45岁（4~45岁）的年轻患者进行临床及病理特征分析，发现其男女比例为3.6∶1，中位发病年龄为23岁；发生于年轻患者的形态学表现常为富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤形态；其中，11%的患者出现结外器官受累，所有的患者均伴有淋巴结肿大；93%的患者表现为EBV潜伏性感染Ⅱ期，7%为Ⅲ期；58%的患者常规采用CHOP方案化疗，21%的患者局部病灶联合放疗。这项研究的结果是82%的患者达到临床缓解，8%的患者死亡，说明在EBV⁺的DLBCL中，年轻患者比老年患者具有更好的预后，该类型也在2016年的WHO淋巴造血组织肿瘤分类中被更名为"EB⁺ DLBCL，非特殊型"。此外，基因修饰的T细胞治疗也在DLBCL中得到充分发展，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）可在体内增殖并具有持续的细胞毒活性，CD19表达阳性的复发难治B细胞淋巴瘤在CAR-T治疗中也获得了显著的效果。

PCNS-DLBCL是一种少见的仅累及中枢神经系统的结外侵袭性B细胞淋巴瘤。患者大多为男性，免疫表型多为非GC来源，通常情况下，EBV⁺ PCNS-DLBCL预后很差，5年生存率为20%~30%，而HIV⁺且合并EBV感染者则生存期更短。PCNS-DLBCL患者脑脊液白细胞介素10（IL-10）升高，可能由肿瘤细胞及肿瘤微环境中CD68⁺巨噬细胞共同参与，MYD88参与了IL-10的调控机制，而NF-κB信号通路可能不是影响IL-10合成分泌的主要机制^[25]。目前，PCNS-DLBCL的治疗大多采用可以跨越血脑屏障的药物（如高剂量的甲氨蝶呤和阿糖胞苷）化疗，联合全脑放疗的巩固治疗，同时利妥昔单抗的使用可提高生存率。

NK/T细胞淋巴瘤占NHL 5%~15%，与B细胞淋巴瘤相比预后更差。鼻腔或鼻咽部是该病最常见的发病部位，少数患者可见于皮肤、消化道、肾、睾丸^[26]。Suzuki等^[27]发现EBV在NK/T细胞淋巴瘤中的阳性检出率可达90%以上，EBV-DNA定量检测可用于肿瘤负荷的评估，也可用于指导早期鼻型NK/T细胞淋巴瘤的分期及预后，DNA拷贝数越高，其临床分期更晚，预后更差。在中线T细胞淋巴瘤（MTL）中，我国学者运用原位杂交和免疫组织化学技术检测20例MTL，观察其EBV的存在情况，发现20例MTL患者中EBER1阳性率达70%，LMP1检出率50%，表明EBV感染与MTL存在密切关系^[28]。另外，Ramakrishnan等^[29]发现，EBV BamHIA编码区（BART）9 miRNA的表达与LMP1的表达呈正相关，当BART9 miRNA的表达降低时，LMP1表达同样降低，NK/T淋巴瘤细胞增殖受到抑制，反之肿瘤细胞增殖增加。目前的临床研究已证实P-GEMOX等方案化疗联合放疗取得了显著的疗效，相关化疗方案的探索也在不断进行中。另一方面，Murata等^[30]发现热休克蛋白90（HSP90）抑制剂可以抑制EBV⁺ NK/T细胞淋巴瘤中LMP1的表达和增殖，这种调节与细胞信号通路JAK-STST、NF-κB中的IL-2相关。在潜伏Ⅱ型感染中，C/EBP也可促进LMP1表达，而HSP90抑制剂亦可作用于C/EBP。这一研究使HSP90抑制剂有望成为治疗EBV⁺ NK/T细胞淋巴瘤的有效药物之一。

器官移植后需要行免疫抑制治疗，而PTLD正是移植早期致命的并发症之一，其发生率为0~30%，且有研究证明PTLD与EBV感染相关，大多数属于B细胞淋巴瘤^[31]。一旦确诊PTLD，其首要目标是治愈，其次是保留移植物功能。移植时年龄较小、使用较强的免疫抑制剂、人类白细胞抗原（HLA）不符合、移植物中去除T细胞等因素可能与EBV感染的PTLD相关，由于机体免疫力低下、T细胞反应缺陷等导致EBV初次感染或潜伏感染激活，B细胞无限增殖，最终形成恶性肿瘤。PTLD进展速度快，恶性程度高，因此预防及早期识别PTLD尤为重要，对于已确诊的EBV-PTLD可通过外周血EBV负荷监测并根据其负荷来调整免疫抑制剂的用量，降低受者机体免疫抑制程度，恢复受者的CTL免疫力作为初始治疗。在此基础上，给予受者抗巨细胞病毒免疫球蛋白也可有效降低早期PTLD的发生率。利妥昔单抗联合标准化疗方案亦可用于治疗PTLD，输注EBV特异性T细胞的过继免疫治疗也是一种有效方式。