儿童Hutchinson-Gilford早老症(HGPS)是一种罕见的人类早老性疾病，最早由Hutchinson于1886年发布病例报道，Gilford于1904年再次描述了这种疾病。其发病率极低，约为1/800万^[1]。HGPS患儿的特征性表现为快速衰老，出生后不久即可出现脱发、皮肤衰老等症状。患儿常死于心血管并发症，平均寿命约13岁。迄今文献报道的HGPS患者最长寿命为30岁^[1]。现对首都医科大学附属北京儿童医院诊治的1例HGPS患儿的临床资料进行分析，以期提高临床医师对本病的认识。

患儿，男，2岁10个月，因"发现皮肤发硬、生长缓慢2年余"到首都医科大学附属北京儿童医院内分泌科门诊就诊。出生20 d左右家长发现患儿全身皮肤发硬，以双臀为著，且腹部皮肤发紧，四肢无法伸直，以双下肢为著，曾多次到当地医院就诊，未能确诊，患儿上述症状进行性加重。患儿6个月时曾就诊于上海市儿童医院，疑诊"早老症"，未予特殊治疗。2年多来，患儿身高和体质量增长缓慢，具体增长速度不详，头发渐脱落。为行进一步诊治，就诊于首都医科大学附属北京儿童医院内分泌科。

患儿系第1胎，第1产，足月顺产，无宫内窘迫史，出生后无窒息。出生体质量3.1 kg，身长48 cm，2个月会抬头，6个月会坐，6个月开始长牙，1岁3个月会走、会叫"爸爸、妈妈"，现智力基本正常。出生后人工喂养，现可正常饮食，但喜流食及半流食，不喜肉食。出生时皮肤菲薄、发黑，自幼皮肤磕碰后易青紫，伤口愈合缓慢，经常无明显诱因出现鼻出血。否认糖尿病、低血糖等家族遗传病史，父母非近亲结婚。父亲身高170 cm，母亲身高163 cm。

体格检查：身高78 cm，体质量8.5 kg(均小于中国儿童生长曲线第3百分位)，指间距73 cm，坐高44 cm，头围47 cm，胸围43.5 cm，腹围37 cm，皮下脂肪厚度(肱三头肌)6 mm，皮下脂肪厚度(腹壁)2.5 mm。神志清楚，精神反应可，对答切题，声音尖细，下肢呈骑马样姿态。身材瘦小，全身皮肤变薄，皮下脂肪菲薄，颜色偏黑，头皮及四肢浅表静脉显露明显，躯干及四肢可见网状色素沉着斑和老年斑。全身皮肤触感硬，以躯干及双下肢为著。前囟已闭合，老人面容，头发及眉毛稀疏，额头突出，眼球突出，似鸟样外观，牙18颗，排列不整齐，下颌小，耳位不低，未见通贯掌。梨状胸廓，锁骨短小，双侧肋缘外翻，双肺及心脏听诊无异常，腹部触诊无异常，肝脾未触及肿大。四肢关节无法伸直，指、趾屈曲畸形，指甲甲板不平，趾甲甲板菲薄、凹陷、萎缩或缺失。神经系统查体未见异常。正常男童外生殖器，阴毛Tanner Ⅰ期(图1)。

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图1

Hutchinson-Gilford早老症患儿的临床表现

Figure 1

Clinical manifestations of the patient with Hutchinson－Gilford Progeria syndrome

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图1

Hutchinson-Gilford早老症患儿的临床表现

Figure 1

Clinical manifestations of the patient with Hutchinson－Gilford Progeria syndrome

辅助检查：白细胞9.82×10⁹/L，中性粒细胞0.273，淋巴细胞0.563，单核细胞0.132，血红蛋白136 g/L，血小板425×10⁹/L，C反应蛋白(CRP) 0.5 mg/L；钾(K) 4.52 mmol/L，钠(Na) 140 mmol/L，氯(Cl) 100 mmol/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST) 27 IU/L，丙氨酸转氨酶(ALT) 12.8 IU/L，总蛋白48.3 g/L，清蛋白34.2 g/L，球蛋白14.1 g/L，尿素氮3.5 mmol/L，肌酐9.5 μmol/L，总胆红素37.4 μmol/L，二氧化碳结合率(CO₂CP) 19.5 mmol/L，阴离子间隙(AG) 25.02 mmol/L，三酰甘油(TG) 0.58 mmol/L，胆固醇4.02 mmol/L；甲状腺功能五项：三碘甲状腺原氨酸(T₃) 2.86 nmol/L，甲状腺素(T₄)125.26 nmol/L，促甲状腺激素(TSH) 10.96 mIU/L，游离三碘甲状腺原氨酸(FT₃)7.22 pmol/L，游离甲状腺素(FT₄)14.36 pmol/L；促甲状腺素受体抗体(TRAB)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺过氧化物酶(TPO)均阴性；尿便常规未见异常。心脏超声：房间隔小缺损0.2 cm(卵圆孔型)；腹部彩超：肝脾、双侧肾上腺未见明显占位性病变，左肾集合系统分离；头颅磁共振成像(MRI)未见异常。心脏增强MRI：左主干(LM)位置起源稍高，位于窦管交界，余未见明显异常；延迟扫描心肌未见活性减低征象；冠状动脉管壁光滑，未见钙化，管腔不窄。胸部及四肢X线片：全身骨质疏松，骨质变细、变短，肋骨变细，末节指、趾骨末端骨质部分吸收变短。本研究已征得患儿监护人知情同意，并获医院医学伦理委员会批准(批准文号：2016-12)。

根据患儿典型临床表现及实验室检查结果，临床考虑为HGPS。留取患儿及其家长外周静脉全血，委托智因东方医学检验中心对患儿及其家长进行LMNA基因检测，结果在患儿发现了1个杂合突变，位于第11外显子的第1 824位碱基由C突变为T(c.1824C>T)，导致氨基酸p.G608G变异。该位点突变导致蛋白羧基端50个左右的氨基酸缺失，从而导致疾病发生。患儿父母基因检测均未发现异常(图2)。

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图2

Hutchinson-Gilford早老症患儿及其父母LMNA基因测序图

Figure 2

LMNA gene sequencing of the patient with Hutchinson－Gilford Progeria and his parents

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注：A：患儿，可见c.1824C>T杂合突变；B：患儿父亲，未见突变；C：患儿母亲，未见突变　A：the patient，showing the c．1824C>T heterozygous mutation；B：the patient′s father，no mutation was found；C：the patient′s mother，no mutation was found

图2

Hutchinson-Gilford早老症患儿及其父母LMNA基因测序图

Figure 2

LMNA gene sequencing of the patient with Hutchinson－Gilford Progeria and his parents

治疗及随访：因本综合征无特殊治疗方法，入院后未予特殊药物治疗。予高热量、高蛋白质、易消化饮食，补充维生素D。0.5年后随访患儿身高体质量增加不明显，余无明显不适。

HGPS是一种婴儿期出现的过早老化，并累及皮肤、脂肪、心血管、骨骼等多器官系统的罕见遗传病。患者多为儿童，其发病率为1/800万，男女发病率比例为1.21.0，无明显种族差异^[2]。根据HGPS的临床表型，可分为典型HGPS和非典型HGPS，其表型均具有同质性。

HGPS患儿的特征表现是出生后极速衰老，主要表现为严重生长迟缓、秃顶、皮下脂肪菲薄、硬皮症、特异性颅骨异常(鸟样脸、小下颌、雕鼻等)。典型HGPS患儿还可出现特征性骨骼改变：骨质疏松症、锁骨重吸收、趾骨末端重吸收、指甲发育不良、肋骨变细及下颌骨发育不良等；患儿大关节僵硬出现关节活动受限，膝关节挛缩呈骑马样姿态等^[3]。本病多在2岁左右发病，多在青春期前出现加速的动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、心肌梗死等严重症状并导致死亡，平均寿命13岁，最长寿命为30岁^[1]。除机体衰老之外，HGPS患者不表现正常衰老的其他特征，如不会发生癌症。据统计，自1886年开始至今，全球约有100余例HGPS患者被报道。我国自1981年首次报道本病，至今报道约20例^[4]。辅助检查上，HGPS患者尿透明质酸排泄量增多，是健康人的10～20倍^[5]。甲状腺激素、甲状旁腺素、肾上腺素水平正常，部分患儿可能有胰岛素抗性增加。患者生长激素正常，但可能出现生长激素失活或内源性生长激素抵抗^[5]。影像学方面常见锁骨重吸收，可被纤维组织取代，肢端骨溶解等^[6]。尸体病理检查主要为大动脉粥样硬化，部分可见肾硬化、心肌纤维化、血管钙化、皮肤脂肪缺失、胶原排列紊乱等。本例患儿新生儿期起病，具有皮肤、骨骼等多器官衰老的典型临床表现，考虑典型HGPS可能性大。患儿血TSH水平升高，但甲状腺抗体阴性，无明确甲状腺功能减退症状，暂不考虑相关疾病。患儿目前血脂正常，完善心血管影像学检测并无明显异常，继续予长期随访。

HGPS遗传发病机制多样，典型HGPS为常染色体显性遗传，多为散发，而非典型HGPS常呈现常染色隐性遗传。其分子机制是由于染色体1q上编码A/C型核纤层蛋白的LMNA基因发生点突变而引起^[7]。核纤层蛋白是组成细胞核纤层(nuclear lamina)的最主要成分，在维持细胞核形和机械性质、锚定核孔复合体与核膜蛋白、为外周异染色质提供锚定、维持染色体结构、DNA的复制与转录、DNA损伤修复和维持基因组稳定性等方面发挥着重要作用。LMNA基因位于1q21.2-q21.3，全长56.7 kb，包含12个外显子。HGPS疾病突变位点位于第11外显子，进一步研究发现，典型HGPS 90%与LMNA基因杂合突变G608G相关，非典型HGPS可能与LMNA基因的K542N和R527C位点突变相关^[1,4,7]。由于LMNA基因突变，产生了被截短的、保留法尼基化结构的不成熟A型核纤层蛋白，对于HGPS发病机制，普遍存在以机械应激和基因表达失控2种假说。

本例患儿LMNA基因检测发现的经典G608G突变虽未导致氨基酸改变，但既往研究表明，此突变在LMNA基因外显子11区域产生了一个潜在的剪切位点，使得lamin A蛋白前体C末端包含ZMPSTE24酶切位点在内的50个氨基酸残基被剪切，产生早老蛋白，早老蛋白无ZMPSTE24酶切位点而保留了法尼半胱氨酸甲酯，永久法尼基化的早老蛋白不能从内核膜释放，最终导致细胞核结构和功能受损^[3]。国外研究报道，携带G608G突变的典型HGPS患者皮肤成纤维细胞表达早老蛋白，细胞核变形、核膜出泡改变，并且随细胞老化而加剧，并且携带此突变患者多伴发骨骼异常^[8]。本例患儿临床表现与之相符。

HGPS患者的病情严重，发展迅速，目前仍无有效的治疗。随着研究的深入，细胞和动物研究方面取得一定成果。其中普遍认可的是法尼基化的抑制剂(FTI)，FTI能抑制A型核纤层蛋白前体的法尼基化，从而避免细胞毒性，改善细胞与组织的表型，但FTI只能改善HGPS小鼠的症状，不能完全根治早老症表型^[9]。还有一种RNA干扰技术，可以抑制progerin细胞表达，减少核变形，延缓衰老，长远目标是为了干涉冠状动脉粥样硬化的病变过程^[9]。以上治疗仅在动物模型或少量HGPS患者使用，目前国内尚缺乏相应的治疗手段。本例患儿未予特殊治疗，建议予高热量、高蛋白质、易消化配方营养支持，少量多食，定期门诊随访生长发育情况。