静脉血栓栓塞症(VTE)是一种临床上常见的血管性疾病，亦为围术期常见并发症，由深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞共同组成。其中，若对DVT未经及时、有效的治疗，可进展为肺栓塞。VTE是临床上常见的导致患者病死的原因之一，因此临床必须重视对该病的正确及规范治疗。目前，临床上治疗VTE的方案主要为抗凝治疗，其中直接口服抗凝药，尤其是新型口服抗凝药，如利伐沙班、达比加群酯等，发挥着重要的作用。因此，笔者拟就口服抗凝药物分类、用法、用量、抗凝原理，以及患者预后等，对口服抗凝药治疗VTE的现状及研究进展进行综述。
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血栓形成是机体自我保护的一种方式，血栓的存在可有效保护破损的血管壁[1,2]。经典的Virchow理论认为，血管壁破损、血液高凝状态、血管内血流滞缓为血栓形成的3大病理基础[3]。随着对血栓研究的不断深入，研究者认识到，血栓的形成和消溶主要涉及促凝、抗凝、纤溶3个方面，3者之间的相互作用共同维持了机体内血流稳态。若这种平衡被打破，并且超过机体处理的阈值，机体则会出现血栓或者出血症状[4]。静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)是一种具有高发病率和患者病死率的常见疾病，主要临床表现为深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞。其中，DVT是一种主要发生于大腿、骨盆或腹部深静脉的血栓事件。
近期研究数据表明，美国每年高达5.48×105人群被诊断为VTE，其中约3.49×105例为DVT患者[5]。可见，DVT在VTE中所占比例较大[6]。目前，我国关于VTE发病率及发病人群的多中心临床数据缺乏，尚无相关报道。但是由于我国的人口基数和医疗水平原因，该疾病的高发病率在中国可能会更加严重。研究发现，长时间卧床、外科手术、创伤、恶性肿瘤、化疗、神经系统疾病、置入中心静脉导管、静脉曲张、分娩等为VTE的高危因素[7,8]。
若VTE患者得不到及时的诊断和有效的治疗，将会导致多种并发症的发生，主要造成以下2种结局。①若血栓一直固定并附着于血管壁，将会导致慢性静脉功能不全，以及血栓后综合征，临床上表现为长期水肿、皮肤色素过度沉着、小腿溃疡等[3]。②若血栓脱落形成栓子，栓子随着血液循环系统可以到达身体各个部位的血管形成栓塞，其中阻塞肺部血管造成的肺栓塞最为严重，如果治疗不及时将会导致患者死亡，为临床常见的导致VTE患者死亡原因之一[3,9]。因此，掌握正确有效的VTE治疗方法显得尤为重要。目前，临床上治疗VTE的途径主要为抗凝治疗，尤其是口服抗凝药。达比加群酯、利伐沙班等新型抗凝药的应用，使临床治疗VTE的效果大为提升，患者预后得到很大的改善。因此，笔者拟就近年治疗VTE的口服抗凝药的最新研究进展综述如下。
在没有禁忌证的前提下，VTE的主要治疗方法为抗凝治疗，抗凝的首要目标是预防进一步血栓形成，以及早期和晚期的并发症。此外，VTE患者在接受初始抗凝治疗后，为了预防血栓复发、形成栓塞，还应该接受长期的抗凝治疗。一项纳入1 136例远端孤立DVT患者的Meta分析结果显示，相较于抗凝治疗时间为6周的患者，抗凝治疗时间>6周者的DVT复发率较小(OR＝0.39，95%CI：0.17～0.90)[10]。因此，长期的抗凝治疗对DVT患者的预后有很好的改善。在进行抗凝治疗的同时，必须权衡个体的抗凝获益与出血风险，以避免临床上发生致命的出血事件。目前，应用于临床治疗VTE的口服抗凝药物主要包括：维生素K拮抗剂和新型口服抗凝药，后者根据作用机制又可以分为直接凝血酶抑制剂和FⅩa抑制剂。
维生素是一类人体不能合成，需要通过饮食或其他途径摄入的有机物质家族。其中，维生素K参与机体的多项生命调节活动，包括在凝血-抗凝系统中发挥作用。维生素K可以促进血液凝固，因为维生素K对肝细胞内多种羧化酶的活性至关重要[11,12]，而FⅦ、FⅨ、FⅩ和凝血酶原的激活需要羧化酶的羧化[13]。因此，维生素K对FⅦ、FⅨ、FⅩ和凝血酶原的活化非常必要，FⅦ、FⅨ、FⅩ和凝血酶原亦被称为维生素K依赖性凝血因子。而且，天然抗凝剂蛋白S和蛋白C的活化同样需要维生素K。
过去的50余年，维生素K拮抗剂在VTE患者的抗凝治疗方面发挥着重要作用，其抗凝作用是通过阻滞肝细胞中维生素K环氧化物还原酶复合体的功能，使还原形式维生素K和环氧化物形式维生素K的再循环中断，导致还原形式维生素K的相对不足[12,14]。后者为维生素K依赖性凝血因子羧化过程中的辅助因子。维生素K拮抗剂即是通过抑制还原形式维生素K的产生来发挥抗凝作用。需要特别注意的是，维生素K拮抗剂亦可以抑制抗凝蛋白S和蛋白C，因此在用药初期具有短暂的促凝血作用[15]。目前，维生素K拮抗剂代表药物华法林仍是临床上抗凝治疗的首选药物之一。
华法林是一种经典的维生素K拮抗剂，也是在世界范围内最常用的口服抗凝药。华法林可以通过抑制维生素K依赖性FⅦ、FⅨ、FⅩ和凝血酶原发挥抗凝作用。华法林主要被用于预防房颤患者发生卒中，以及治疗和预防VTE。华法林不通过肾代谢，因此适用于伴严重肾功能不全的VTE患者。但是，华法林的治疗窗窄，其药效作用受多种因素的影响，如年龄、性别、种族、饮食、人体质量指数、药物相互作用等[16]。因此，当采用华法林对VTE患者进行抗凝治疗时，应对患者进行常规抗凝监测，如监测凝血酶原时间，并且对患者进行健康教育，如按时、按剂量服药，注意饮食禁忌，定期到医院检测凝血酶原时间等。
2008年，《美国胸科医师学会循证临床实践指南(第8版)》建议采用华法林治疗VTE时，华法林的起始剂量应为5～10 mg，此后的剂量调整应根据国际标准化比值(international normalized ratio，INR)进行[17]。此外，该指南还提出，对于高龄、营养不良、合并肝疾病、心衰及高出血风险的VTE患者，起始剂量应该小于5 mg[18]。在既往的数十年里，关于华法林最佳起始剂量为10 mg还是5 mg的争论一直存在。5 mg的起始剂量可以有效防止过度抗凝；但是10 mg的起始剂量可更快地达到治疗标准的INR，使抗凝治疗所需药物的持续给药时间降至更短，从而降低治疗的费用和长期用药带来的不便。在一项纳入494例DVT患者的系统性综述中，研究者比较了华法林5 mg和10 mg起始剂量的治疗效果[19]。该研究结果发现，DVT患者分别接受5 mg和10 mg起始剂量治疗90 d后，VTE的发生率比较，差异无统计学意义(RR＝1.48，95%CI：0.39～5.56)；此外，出血事件发生率比较，差异亦无统计学意义(RR＝0.97，95%CI：0.27～3.51)[19]。该研究的抗凝治疗周期为3个月，抗凝治疗6个月甚至更长时间的效果是否有差异，目前还没有定论。
采用华法林对无诱因VTE患者进行长期抗凝治疗，可降低VTE的复发率。VTE患者接受标准抗凝治疗后，接受华法林延长抗凝治疗的患者与接受安慰剂者比较，VTE复发率显著降低(HR＝0.15，95%CI：0.05～0.43)[20,21,22]。这些结果表明，华法林是VTE患者有效的抗凝疗法。另一项纳入371例肺栓塞患者的多中心、双盲、随机临床试验，对184例无诱因肺栓塞患者(研究组)进行18个月的华法林延长抗凝治疗，与187例仅接受6个月治疗的患者(对照组)比较，研究组患者的VTE复发率显著下降(3.3%比13.5%；HR＝0.22，95%CI：0.09～0.55；P＝0.001)；而严重出血发生率较高(4/187比1/187；HR＝3.96，95%CI：0.44～35.89)；虽然2组患者的严重出血发生率比较差异无统计学意义，但在一定程度上表明华法林治疗可能引起出血的不良反应，因此临床上使用华法林对肺栓塞患者进行抗凝治疗时，需要预防严重出血事件的发生[18]。另外，一项纳入162例VTE患者的临床试验表明，与83例接受安慰剂治疗的患者(安慰剂组)比较，79例接受华法林治疗者(研究组)的VTE复发率显著降低(1.3%比27.4%，P<0.001)，尽管研究组非致命出血事件高于安慰剂组(3.8%比0)，但是差异无统计学差异(P＝0.09)[20]。因此，当VTE患者身体状况及经济条件允许的情况下，应该延长抗凝治疗周期。
VTE患者在接受长期抗凝治疗过程中，华法林的使用剂量同样会对影响其治疗效果。一项纳入5个独立临床试验研究，共计1 692例原发性VTE患者的Meta分析结果显示，超过3个月的全效华法林(目标INR值为2.5)或低强度华法林(目标INR为1.75)的抗凝治疗，可使患者的5年复发率分别降低90%和64%(RR＝0.12，95% CI：0.05～0.25；HR＝0.36，95% CI：0.19～0.67)[21]。另一项纳入738例原发性VTE患者的随机、双盲、对照试验比较低强度华法林(目标INR为1.5～1.9)和全效华法林(目标INR为2～3)的治疗效果，在中位随访2.4年后结果显示，前者VTE复发率较高(16/369比6/369；HR＝2.8，95%CI：1.1～7.0；P＝0.03)[22]。由此可见，针对需要长期接受抗凝治疗的VTE患者，全效华法林的疗效更好。但是，考虑到影响华法林药效的因素较多，其中包括种族和人种等因素，因此在采用华法林对中国VTE患者进行抗凝治疗时，不能完全依照根据西方国家人群研究结果制定的指南。
需要指出的是，在采用华法林对VTE患者进行抗凝治疗之前，需要先采用肝素治疗，以防止血栓的形成[23]。虽然，华法林的治疗窗比较窄，影响其药效的因素亦较多，但是随着对其研究的不断深入，以及常规抗凝监测手段的不断改进，正确使用华法林进行长期抗凝治疗，可以显著改善VTE患者的预后。
华法林为代表的维生素K抑制剂，在VTE患者抗凝治疗中安全且有效，但是对于长期接受华法林治疗的VTE患者，需要持续进行常规抗凝监测，并根据监测结果调整药物剂量以达到治疗效果的INR。这对VTE患者和医师而言，均相当繁琐，并且增加监测相关时间和费用。此外，维生素K抑制剂的药效作用易受种族、体重、年龄等因素的影响。若华法林使用不当，将会引起出血、休克等不良反应，严重时甚至危及患者生命。
新型口服抗凝药，包括FⅩa抑制剂和直接凝血酶抑制剂，为VTE的抗凝治疗提供了新的可选方案。新型口服抗凝药的优点主要包括：不需要进行常规抗凝监测、相对固定的服用剂量、可预测的剂量反应、不受饮食影响，以及较少的药物相互作用[24]。因此，对于肾功能正常、更愿意选择新型口服抗凝药，并且能够承担稍贵药费的VTE患者，口服新型口服抗凝药是其可选择的抗凝治疗方案。
FⅩa抑制剂可以直接结合于FⅩa的活性位点，从而抑制FⅩa的活性，其不仅可以抑制游离的FⅩa，还可以使与凝血酶原活酶复合物结合的FⅩa失活[25]。与传统维生素K抑制剂相比，FⅩa抑制剂的抗凝疗效不减低，并且不需要进行常规抗凝监测，与其他药物及食物相互作用的发生率亦较低。
在一项纳入8个独立研究，共计16 356例VTE患者的Mete分析，比较了口服FⅩa抑制剂组(n＝8 604)与标准抗凝方案组(n＝7 752)患者的疗效[26]。该研究结果显示，2组患者的VTE复发率(OR＝0.89，95%CI：0.73～1.07)，致死性肺栓塞发生率(OR＝1.20，95%CI：0.71～2.03)，非致死性肺栓塞发生率(OR＝0.94，95%CI：0.68～1.28)和全因死亡率(OR＝0.84，95%CI：0.64～1.11)均相近；而口服FⅩa抑制剂组的DVT复发率(OR＝0.75，95%CI：0.57～0.98)和出血事件(OR＝0.57，95%CI：0.43～0.76)均低于标准抗凝方案组[26]。由此可见，FⅩa抑制剂对VTE患者的抗凝疗效与传统抗凝方案无显著差异，但是不良反应较少。
目前，临床常用的口服FⅩa抑制剂包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、贝曲沙班。其中，利伐沙班和阿哌沙班用于治疗VTE患者的临床研究报道较多。研究发现，利伐沙班和阿哌沙班在VTE患者的长期抗凝和无限期抗凝治疗中，疗效与传统抗凝药物相似，并且出血风险较低，用药方便[27]。
在一项随机、开放性、非劣效性、事件驱动性临床试验(EINSTEIN CHOICE)中，602例接受6～12个月的利伐沙班单药抗凝治疗的VTE患者(利伐沙班组，n＝602)，与安慰剂组患者(n＝594)比较，VTE复发率更低(1.3%比7.0%，HR＝0.18，95%CI：0.09～0.39，P<0.001)，虽然利伐沙班组患者的非严重出血事件发生率较安慰剂组有所增加(5.4%比1.2%)，但是2组患者的严重出血事发生率比较，差异无统计学意义(0.7%比0，P＝0.11)[27]。该研究进一步比较了利伐沙班与传统标准抗凝方案(低分子量肝素联合维生素K拮抗剂)的疗效，1 731例VTE患者接受利伐沙班(前3周15 mg/次×2次/d，3周之后20 mg/d)，1 718例VTE患者给予低分子量肝素联合维生素K拮抗剂，治疗时间均为3～12个月。该研究结果显示，利伐沙班的疗效不劣于传统标准抗凝方案(HR＝0.68，95%CI：0.44～1.04，P<0.001)[27]。这表明，利伐沙班用于VTE患者的抗凝治疗安全且有效。
不同剂量的利伐沙班对VTE患者的疗效亦显著不同。一项纳入3 395例VTE患者的随机、开放性、非劣效性、事件驱动性临床研究发现，利伐沙班治疗剂量组(20 mg/d，n＝1 107)和利伐沙班预防剂量组(10 mg/d，n＝1 127)VTE患者接受治疗1年后，二者的VTE复发率相近，分别为1.5%(17/1 107)和1.2%(13/1 127)；并且均显著低于阿司匹林组患者(100 mg/d，n＝1 131)的4.4%(50/1 131)(利伐沙班治疗剂量组与阿司匹林组比较，HR＝0.34，95%CI：0.20～0.59，P<0.001；利伐沙班预防剂量组与阿司匹林组比较，HR＝0.26，95%CI：0.14～0.47，P<0.001)[28]。利伐沙班治疗剂量组、利伐沙班预防剂量组与阿司匹林组患者的不良反应发生率相近，其中主要出血事件发生率分别为0.5%、0.4%、0.3%；临床相关非主要出血事件发生率分别为2.7%、2.0%、1.8%[28]。由此可见，在VTE的抗凝治疗中，利伐沙班治疗剂量(20 mg/d)与预防剂量(10 mg/d)的疗效相近，并且均优于阿司匹林，而3种治疗方案的不良反应发生率相近。因此，预防剂量利伐沙班可明显改善VTE患者的预后。
阿哌沙班亦为临床治疗VTE的常用口服FⅩ抑制剂。在一项纳入2 482例VTE患者的随机、双盲试验，将患者随机分为3组，安慰剂组(n＝829)，2.5 mg/d阿哌沙班组(n＝840)和5 mg/d阿哌沙班组(n＝813)，治疗期限为6～12个月[29]。该研究结果显示，安慰剂组患者的VTE复发率为8.8%，2.5 mg/d和5.0 mg/d阿哌沙班组的复发率均为1.7%；3组患者的主要出血事件发生率分别为0.5%、0.2%、0.1%；全因死亡率分别为1.7%、0.8%和0.5%[29]。进一步比较分析发现，2.5 mg/d和5.0 mg/d阿哌沙班组的疗效相似(RR＝0.97，95%CI：0.52～1.79)，并且复发率都显著低于安慰剂组(P<0.001)；主要出血事件发生率亦低于安慰剂组。这表明，阿哌沙班用于VTE患者的抗凝治疗，是一个方便且安全的选择，而2.5 mg/d和5 mg/d剂量的阿哌沙班对VTE患者抗凝治疗效果的影响并无显著差异。
为了评价阿哌沙班的疗效，一项纳入5 395例急性VTE患者的随机双盲、临床试验比较了阿哌沙班(10 mg/d×7 d后，5 mg/d，持续治疗6个月，和传统抗凝方案(每12小时皮下注射低分子肝素1 mg/kg×5 d后，改用华法林抗凝治疗6个月，华法林的剂量以维持INR在2.0～3.0)的治疗效果[30]。阿哌沙班组(n＝2 609)患者的VTE复发率和VTE相关死亡率，与传统抗凝方案组(n＝2 635)分别比较，差异均无统计学意义(2.3%比2.7%，RR＝0.84，95% CI：0.60～1.18；1.5%比1.9%，RR＝0.79，95% CI：0.53～1.19)，但是阿哌沙班组患者的出血事件发生率更低(4.3%比9.7%，RR＝0.44，95% CI：0.36～0.55，P<0.001)[30]。Bleker等[31]通过对5 422例VTE患者的出血事件进行分类和回顾性分析发现，在64例主要出血事件中，15例发生在阿哌沙班治疗组(n＝2 676)，而49例发生在华法林或低分子肝素组(n＝2 689)，2组患者主要出血事件发生率比较，差异有统计学意义(RR＝0.31，95%CI：0.17～0.55)；在318例临床相关的非主要出血事件中，103例发生在阿哌沙班组，215例发生在华法林/低分子肝素组，2组比较，差异亦有统计学同意义(RR＝0.50，95% CI：0.40～0.63)[31]。由此可见，相较于传统的VTE抗凝方案，阿哌沙班的出血事件的临床表现更为轻微。
凝血酶亦被称为FⅡ，其在凝血过程中发挥着重要的作用。首先，凝血酶可以将纤维蛋白原分解为纤维蛋白，然后纤维蛋白单体相互聚集，最后形成凝血块；其次，凝血酶还可以激活血小板和其他促凝血因子(FⅤ、FⅧ、FⅪ、FⅩⅢ)发挥凝血作用[32]。因此，通过药物直接抑制凝血酶的活性，不仅可以阻止凝血块的形成，同时还可以减缓凝血过程中其他步骤的进程。直接凝血酶抑制剂通过与凝血酶的活性位点结合，能够阻断凝血酶的作用，发挥抗凝的功能；除此之外，由于直接凝血酶抑制剂不结合其他蛋白质，所以不会出现抗血小板效应，亦不会导致肝素诱导性血小板减少症。
2010年，直接凝血酶抑制剂达比加群酯获得美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准应用于非瓣膜性心房颤动患者的抗凝治疗，而后被用于VTE、卒中及全身性栓塞症的临床治疗。达比加群酯的口服给药剂量固定，并且不需要进行常规抗凝监测，多项临床试验和Meta分析结果均表明，其在抗凝效果不劣于标准抗凝治疗的基础上，出血事件发生率较少[26,33]，因此很适合用于VTE患者的扩展治疗，即预防VTE复发的用药。但是，达比加群酯经肾代谢，其半衰期为12～17 h，因此肾功能不全者应慎用。此外，达比加群酯还可引起消化不良，胃灼热感及胃肠道出血等不良反应，因此达比加群酯在用于治疗VTE患者时，应加强注意观察患者泌尿系统及消化系统的异常变化。
一项针对扩展治疗的随机、双盲、对照临床试验纳入1 343例VTE患者，将其随机分为达比加群酯组(150 mg/d×2次/d，n＝681)和安慰剂组(n＝662)，结果显示达比加群酯组患者的VTE复发率为0.2%(3/681)，显著低于安慰剂组的5.6%(37/662)(HR＝0.08，95%CI：0.02～0.25，P<0.001)[33]。在该研究团队后续的更大样本量的随机、双盲、对照试验中，比较了达比加群酯和华法林的疗效[33]。该研究结果显示，华法林组(n＝1 426)与达比加群酯组(n＝1 430)患者的VTE复发率相近(18/1 426比26/1 430，HR＝1.44，95%CI：0.78～2.64)；但是达比加群酯组患者的主要出血事件发生率，较华法林组低(0.9%比1.8%，HR＝0.52，95%CI：0.27～1.02)[33]。这提示，达比加群酯在治疗VTE患者的扩展治疗中有效，并且出血事件较华法林少。在另一项纳入3个独立研究，共计7 596例VTE患者的Meta分析比较了达比加群酯组(n＝3 793)与标准抗凝方案组(肝素联合华法林，n＝3 803)患者的疗效，结果显示2组患者的VTE复发率(OR＝1.09，95%CI：0.80～1.49)，DVT复发率(OR＝1.08，95%CI：0.74～1.58)，致命性肺栓塞发生率(OR＝1.00，95%CI：0.27～3.70)，非致命性肺栓塞发生率(OR＝1.12，95%CI：0.66～1.90)和其他原因导致的死亡率(OR＝0.84，95%CI：0.62～1.15)分别比较，差异均无统计学意义。但是，达比加群酯组的出血事件发生率显著低于标准抗凝方案组(OR＝0.68，95%CI：0.47～0.98)[26]。由此推测，达比加群酯治疗VTE患者的疗效，相较于标准抗凝方案并无差异，此外达比加群酯可以降低患者出血事件的发生率。因此，进行VTE患者的抗凝时，在条件允许的情况下，可优先考虑达比加群酯等直接凝血酶抑制剂。
伴有低血压并具有高肺栓塞发生风险的VTE患者在进行抗凝治疗时，通常使用肝素或者小分子肝素，待到血压正常且稳定之后可以改用新型口服抗凝药[34]。肾功能不全、严重肝功能不全、妊娠期或者哺乳期VTE患者，应该慎用或不用新型口服抗凝药[34,35]。肌酐清除率<15 mL/min、伴有抗磷脂综合征或动脉血栓的VTE患者，仍可以将维生素K拮抗剂作为备选治疗方案[35]。目前，针对携带肿瘤的VTE患者的抗凝治疗方案的研究逐渐增多，但是由于伦理、患者自身观念等因素，参与到随机对照试验中的病例较少。2016年美国胸科医师学会制订的《美国胸科疾病指南(第9版)》推荐低分子肝素为治疗肿瘤相关血栓的一线用药[36,37]。不过，随着相关研究的不断深入、临床研究数据的不断积累，针对肿瘤相关VTE患者的抗凝治疗方案可能会发生改变。皮下注射低分子肝素是VTE妊娠患者的初始和长期抗凝治疗的首选药物，因为该药具有更高的安全性。华法林由于可以自由穿过胎盘屏障，导致"胎儿华法林综合征"，而不被推荐用于VTE妊娠患者。
新型口服抗凝药不应该用于体重超过120 kg的患者群体中，因为缺乏在该人群中药物有效性的数据[38]。考虑到新型口服抗凝药的价格较高，因此对于经济状况不佳的患者而言，传统的抗凝治疗方案，如华法林，可能会更加适合该类患者。考虑患者的依从性、药物之间的相互作用等因素，新型口服抗凝药可能是比较适合的VET患者抗凝治疗方案[34]，因为该类药物不需要进行常规抗凝监测，服用剂量亦相对固定。
无
