安慰剂对照的随机双盲多中心的Ⅱ期临床研究(ALTER0302)和Ⅲ期临床研究(ALTER0303)结果均显示，与安慰剂组相比，盐酸安罗替尼单药应用于晚期NSCLC患者的三线及以上治疗时，患者临床获益显著(表1)^[15,16]。根据ALTER0303研究结果，与安慰剂组相比，盐酸安罗替尼组患者无进展生存期(PFS)延长4.0个月(HR＝0.25，P<0.000 1)，总生存期(OS)延长3.3个月(HR＝0.68，P＝0.001 8)^[16]。

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表1

ALTER0302研究与ALTER0303研究中关于盐酸安罗替尼疗效的结果

表1

ALTER0302研究与ALTER0303研究中关于盐酸安罗替尼疗效的结果

指标	ALTER0302研究				ALTER0303研究
	盐酸安罗替尼组(60例)	安慰剂组(57例)	HR值	P值	盐酸安罗替尼组(294例)	安慰剂组(143例)	HR值	P值
mPFS(月)	4.8	1.2	0.32	<0.000 1	5.4	1.4	0.25	<0.000 1
mOS(月)	9.3	6.3	0.78	0.231 6	9.6	6.3	0.68	0.001 8
ORR(%)	10.0	0.0	－	0.028 0	9.2	0.7	－	0.002 0
DCR(%)	83.3	31.6	－	<0.000 1	81.0	37.1	－	<0.000 1

注：mPFS：中位无进展生存期；mOS：中位总生存期；ORR：客观缓解率；DCR：疾病控制率；－：无数据

ALTER0303研究的亚组分析结果显示，对于既往接受过2种系统性化疗的EGFR基因野生型患者或靶向药物治疗失败并接受过后续2种系统性化疗后进展或复发的EGFR基因敏感突变阳性患者，盐酸安罗替尼均能带来PFS与OS的双重获益(表2)^[17]。

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表2

EGFR基因突变状态与盐酸安罗替尼疗效的关系^[17]

表2

EGFR基因突变状态与盐酸安罗替尼疗效的关系^[17]

指标	EGFR基因敏感突变型				EGFR基因野生型
	盐酸安罗替尼组(93例)	安慰剂组(45例)	HR值	P值	盐酸安罗替尼组(201例)	安慰剂组(98例)	HR值	P值
mPFS(月)	5.6	0.8	0.15	<0.000 1	5.4	1.6	0.29	<0.000 1
mOS(月)	10.7	6.3	0.59	0.022 7	8.9	6.5	0.73	0.028 2

注：EGFR：表皮生长因子受体；mPFS：中位无进展生存期；mOS：中位总生存期

ALTER0303研究中病理类型亚组分析结果显示，肺腺癌和肺鳞癌患者均可从盐酸安罗替尼治疗中获益。在肺腺癌患者中，盐酸安罗替尼组与安慰剂组相比PFS与OS均显著获益；在肺鳞癌患者中，盐酸安罗替尼组PFS显著延长，OS有延长趋势但无统计学意义(表3)^[18]。

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表3

盐酸安罗替尼在肺腺癌及肺鳞癌患者中的疗效^[18]

表3

盐酸安罗替尼在肺腺癌及肺鳞癌患者中的疗效^[18]

指标	肺腺癌				肺鳞癌
	盐酸安罗替尼组(228例)	安慰剂组(108例)	HR值	P值	盐酸安罗替尼组(47例)	安慰剂组(29例)	HR值	P值
mPFS(月)	5.5	1.4	0.21	<0.000 1	5.6	2.7	0.39	0.001 0
mOS(月)	9.6	6.9	0.67	0.005 1	10.7	6.0	0.63	0.093 2
ORR(%)	9.7	0.9	－	0.002 0	8.5	0.0	－	0.293 3
DCR(%)	82.9	33.3	－	<0.000 1	72.3	51.5	－	0.086 6

注：mPFS：中位无进展生存期；mOS：中位总生存期；ORR：客观缓解率；DCR：疾病控制率；－：无数据

ALTER0303研究中共纳入≥70岁的患者28例，疗效分析结果显示盐酸安罗替尼治疗相比安慰剂能够显著提高老年患者的PFS与OS(表4)^[19]；安全性分析结果显示盐酸安罗替尼组的老年患者主要出现的不良事件为高血压[81.25%，其中3级发生率为12.50%(2/16)，无≥4级者]、手足皮肤反应[75.00%，其中3级发生率为12.50%(2/16)]和血促甲状腺激素(TSH)升高[68.75%，其中3级发生率为6.25%(1/16)无≥4级者]。ALTER0303研究中≥70岁的患者未进行过盐酸安罗替尼用药的剂量调整^[18]，总体耐受性良好，提示盐酸安罗替尼是老年患者多线治疗失败后的可选药物。

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表4

盐酸安罗替尼在≥70岁肺癌患者中的疗效^[19]

表4

盐酸安罗替尼在≥70岁肺癌患者中的疗效^[19]

疗效指标	盐酸安罗替尼组(16例)	安慰剂组(12例)	HR值	P值
mPFS(月)	11.2	2.8	0.22	0.002 8
mOS(月)	14.5	6.3	0.34	0.030 6

注：mPFS：中位无进展生存期；mOS：中位总生存期

抗血管生成药物引起高血压的机制目前尚未明确，可能的机制有：(1)一氧化氮和前列腺素I₂产生减少^[21]；(2)微血管网络稀疏^[22,23]；(3)内皮素－1分泌增多^[24]；(4)活性氧合成增多^[24,25]。ALTER0303研究中高血压一般在用药后2周内出现，发生率为67.35%，其中≥3级发生率为13.61%(3级39/294，4级1/294)。使用利尿剂、β－受体阻滞剂和钙离子通道拮抗剂等常规降压药物可以控制^[14]。

【防治建议】患者宣教，监测血压；对于无应用降压药指征的1级高血压，可进行生活方式干预，包括减少钠盐摄入、增加钾盐摄入、控制体重、戒烟、限制饮酒、体育运动和减轻精神压力^[26]。2级及以上程度高血压建议进行医疗干预(表6)。

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表6

盐酸安罗替尼治疗期间高血压干预建议

表6

盐酸安罗替尼治疗期间高血压干预建议

分级	症状	防治建议
1级	高血压前期：(收缩压120～139 mmHg，舒张压80～89 mmHg)	无使用降压药指征，仅监测血压；生活方式干预
2级	第一阶段高血压(收缩压140～159 mmHg，舒张压90～99 mmHg)，需要医学干预；反复或持久的(≥24 h)、有症状的收缩压增加>20 mmHg；既往在正常范围内，增加至>140/90 mmHg	需要单药治疗同时监测血压；多数使用噻嗪类利尿剂，也可考虑使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、β－受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂
3级a	第二阶段高血压(收缩压≥160 mmHg，舒张压≥100 mmHg)；	对症治疗，通常为>1种降压药物治疗或需要较以前更为增强的治疗。可选择噻嗪类利尿剂与ACEI或β－受体阻滞剂或钙离子通道阻滞剂进行治疗
4级a	危及生命(如恶性高血压，一过性或持久性神经损伤，高血压危象)；需要紧急治疗	紧急干预，可静脉应用硝普钠或钙离子通道阻滞剂进行降压，积极治疗相关并发症；一旦出现高血压危象，应永久性终止盐酸安罗替尼的使用
5级	死亡	无

注：^a：若收缩压≥180 mmHg，舒张压≥110 mmHg，应暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级血压升高则降低1个剂量等级后继续给予盐酸安罗替尼治疗。如3/4级高血压持续，建议永久停用盐酸安罗替尼；1 mmHg＝0.133 kPa

既往罹患高血压的患者开始盐酸安罗替尼治疗前应充分控制血压，治疗过程中应常规监测血压；用药6周内每天监测血压，后续用药期间每周监测血压2～3次，发现血压升高或出现头痛头晕症状时应及时就诊并接受降压药物治疗，必要时暂停盐酸安罗替尼治疗或进行剂量调整^[14]。

抗血管生成治疗导致手足皮肤反应的发病机制可能是药物同时抑制VEGFR和PDGFR两条信号传导通路，破坏手足受压部位血管的修复机制^[27]；也可能是药物通过外分泌腺(汗腺)富集在手掌与足底等腺体较丰富的区域而导致局部组织损伤^[28]。ALTER0303研究中手足皮肤反应的发生率为43.54%，其中3级发生率为3.74%(11/294)，无4级不良反应发生^[14]，一般在服药2周期左右出现，进行对症治疗后常可减轻或缓解。

【防治建议】在使用盐酸安罗替尼治疗期间，若出现手足皮肤反应，需根据其严重程度采用支持治疗或其他治疗措施^[29]积极对症治疗，具体防治建议见表7。

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表7

盐酸安罗替尼手足皮肤反应干预建议

表7

盐酸安罗替尼手足皮肤反应干预建议

分级	症状	防治建议
1级	无痛性轻微皮肤改变或皮肤炎(如红斑，水肿，角化过度)	常无需支持治疗
2级	痛性皮肤改变(如剥落，水泡，出血，肿胀，角化过度)；影响工具性日常生活活动	≥2级毒性患者考虑应用以下对症支持治疗：加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗
3级	重度皮肤改变(剥落，水泡，出血，水肿，角化过度)，伴疼痛；影响个人日常生活活动	应对症支持治疗，待恢复至<2级后，下调1个剂量继续用药。如不良反应仍持续则停药

VEGF/VEGFR信号传导通路通过和多条信号传导通路之间形成复杂的交互作用而调控内皮细胞多方面的功能。因此，抑制VEGF信号传导通路可能导致新生血管形成受损、血小板－内皮细胞间相互作用紊乱以及凝血系统和血小板活化系统受阻，从而降低伤口愈合能力，增加出血风险^[21]。咯血是ALTER0303研究中最常见的出血反应，盐酸安罗替尼组发生率为19.73%，≥3级发生率为3.06%(3级3/294，4级4/294，5级2/294)，咯血发生的中位时间为62.5 d。安慰剂组发生率为7.69%，≥3级发生率为1.40%(3级2/143，无≥4级者)。虽然盐酸安罗替尼并未显著增加≥3级咯血发生率，但由于咯血后果的严重性，必须高度重视，用药时应密切关注相关症状。此外，ALTER0303研究中观察到的其他出血事件包括消化道出血(4.42%)、鼻出血(4.42%)、牙龈出血(1.02%)和血尿(0.68%)等，未观察到脑出血的发生^[14]。

【防治建议】对于高出血风险患者，如存在出血风险、出血迹象或病史、用药前4周内出现≥3级的任何出血事件、存在未愈合创口、溃疡或骨折、6个月内发生过动/静脉血栓事件如脑血管意外(包括暂时性缺血性发作)、深静脉血栓、肺栓塞及接受抗凝治疗者，应在医师指导下慎用盐酸安罗替尼；具有出血风险、凝血功能异常患者亦应慎用盐酸安罗替尼。治疗期间应密切监测凝血酶原时间和国际标准化比率，出现1级出血事件，如鼻出血、牙龈出血等，可进行标准治疗；出现2级出血事件应暂停用药，如2周内能恢复至2级以下，则将盐酸安罗替尼下调1个剂量继续用药；如未能恢复至2级以下或调整剂量后再次出现，则应考虑永久停药。一旦出现≥3级的出血事件，则永久停药(表8)。

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表8

盐酸安罗替尼出血不良反应干预建议

表8

盐酸安罗替尼出血不良反应干预建议

分级	症状	防治建议
1级	轻症，无需治疗	维持原有剂量
2级	有症状，需要治疗或轻微止血治疗	积极处理出血症状；延迟给药，2周内能恢复至<2级，降低1个剂量水平继续用药；如不良反应仍持续则停药
3级	需要输血、介入治疗、内镜、手术或放射治疗	紧急医学干预，永久性终止用药
4级	威胁生命，需要紧急治疗	紧急医学干预，永久性终止用药
5级	死亡	无

抗血管靶向药物治疗引起肝功能异常的机制尚未明确，可能的原因为：药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用或由于VEGF/VEFGR信号传导通路被抑制，削弱了其对肝脏细胞的保护作用而造成肝功能异常。盐酸安罗替尼通过细胞色素通路在肝脏代谢，有一定肝毒性^[30,31]。ALTER0303研究中，盐酸安罗替尼引起的肝功能异常主要包括转氨酶升高和胆红素升高，通常为1～2级。其中丙氨酸氨基转移酶升高发生率为15.65%，≥3级发生率为0.68%(3级2/294，无≥4级者)。天门冬氨酸氨基转移酶升高发生率为14.96%，≥3级发生率为1.02%(3级3/294，无≥4级者)。血胆红素升高发生率为25.85%，其中≥3级发生率为1.70%(3级5/294，无≥4级者)。

【防治建议】服用盐酸安罗替尼时应监测转氨酶和胆红素，建议在治疗开始前、每个周期后以及临床需要时检测转氨酶及胆红素等肝功能指标。当发生2级转氨酶或总胆红素升高时应增加检测频率、发生3/4级转氨酶或总胆红素升高时应暂停用药，同时每周监测转氨酶及总胆红素2～3次，2周内恢复至2级以下后，下调盐酸安罗替尼1个剂量后继续用药；如下调剂量后3/4级转氨酶或胆红素未好转，则建议永久停用盐酸安罗替尼。

蛋白尿是抗血管生成药物治疗较为常见的不良反应，大约40%的患者会产生无症状性蛋白尿^[29]。抗VEGF治疗引起蛋白尿的机制尚不确定，推测VEGF信号传导通路受到抑制后可能破坏肾小球滤过屏障，影响肾小球滤过功能。此外，肾小球内皮细胞受损及增殖降低引起肾病综合征和血栓性肾小球微血管病变同样会导致蛋白尿的发生^[28,29]。ALTER0303研究中，蛋白尿一般在服用盐酸安罗替尼3个周期内出现，发生率为28.91%，其中3级发生率为2.38%(7/294)，未观察到4级蛋白尿的发生。

【防治建议】建议患者每6周检查尿常规，对连续2次尿蛋白≥＋＋者需进行24 h尿蛋白测定，根据不良反应严重程度采取包括暂停用药、剂量调整和永久停药等处理措施(表9)。肾功能不全的患者应在医师指导下慎用盐酸安罗替尼并密切监测。

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表9

盐酸安罗替尼蛋白尿不良反应分级及干预建议

表9

盐酸安罗替尼蛋白尿不良反应分级及干预建议

分级	症状	防治建议
1级	尿常规检查示尿蛋白＋或24 h尿蛋白定量检测<1.0 g	维持原有剂量
2级	(1)尿常规检查示尿蛋白＋＋，但24 h尿蛋白定量检测在1.0～2.0 g(不含2.0 g)(2)尿常规检查示尿蛋白＋＋或以上，24 h尿蛋白定量检测在2.0～3.5 g(不含3.5 g)	(1)维持原有剂量，积极治疗并监测尿常规(1次/周)，必要时请肾内科医师会诊(2)延迟给药；积极治疗，必要时请肾内科医师会诊，2周内恢复至<2级，后续用药降低1个剂量水平；第3次出现须永久性终止用药
3级	24 h尿蛋白定量≥3.5 g	延迟给药；积极治疗，必要时请肾内科医师会诊；2周内恢复至<2级，后续用药降低1个剂量水平；第3次出现须永久性终止用药

乏力常与肿瘤本身及抗肿瘤治疗相关，同时可受多种因素影响，例如：合并药物治疗、甲状腺功能减退、合并症、心力衰竭、疼痛、疾病进展、炎症、中枢或周围神经肌肉病变和自主神经病变等。乏力通常并非仅由药物不良反应所致，因此应针对病因对症处理。在ALTER0303临床研究中，盐酸安罗替尼组乏力的发生率为51.02%，≥3级发生率为0.34%(3级1/294，无≥4级者)。

甲状腺功能减退是引起乏力的重要因素之一^[32]，ALTER0303研究中盐酸安罗替尼组甲状腺功能减退的发生率为19.39%，其中≥3级发生率为0.34%(1/294，无≥4级者)。患者应在初次用药前检查甲状腺功能，基础甲状腺功能异常的患者在接受盐酸安罗替尼治疗之前应给予相应的标准治疗。所有患者在接受盐酸安罗替尼治疗时应密切监测甲状腺功能减退的症状和体征，包含畏寒、食欲下降和水肿等；对有甲状腺功能不全症状或体征的患者建议检查甲状腺功能；对于在盐酸安罗替尼治疗期间出现甲状腺功能减退的患者建议内分泌专科就诊接受规范治疗；若发生3/4级甲状腺功能减退，建议暂停盐酸安罗替尼治疗；如恢复用药后再次出现，可下调1个剂量后继续用药，每3～6周进行甲状腺功能检查，如不良反应仍持续，则建议停药。

腹泻是肿瘤患者最常见的消化道不良反应之一，腹泻严重影响肿瘤患者的生活质量和治疗效果。目前对于抗血管生成药物导致腹泻的机制尚未完全阐明，可能与药物进入胃肠道后吸收时间较长、药物在代谢过程中酸碱度随时间变化直接刺激胃肠道黏膜等相关^[29,30,33]。在ALTER0303研究中，盐酸安罗替尼组腹泻的发生率为35.03%，其中≥3级发生率为1.02%(3级3/294，无≥4级者)。针对该不良反应的程度可选择观察或者对症进行药物止泻处理。若在盐酸安罗替尼治疗期间发生3/4级腹泻，建议暂停盐酸安罗替尼治疗，及时就诊，以纠正电解质紊乱及容量不足；如恢复用药后再次出现3/4级腹泻，可下调1个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议永久停用盐酸安罗替尼。

抗血管生成抑制剂在应用时会伴有声音嘶哑^[34]，但其发生机制仍未明确，其原因可能为：(1)抑制VEGF导致气管和喉部黏膜等正常组织中的毛细血管退化^[35]；(2)黏膜血管密度或微血管通透性下降、引起黏膜细胞外基质失水，造成声襞强直和僵硬；(3)脱靶效应可能直接导致喉黏膜萎缩^[34,36]。在ALTER0303研究中，盐酸安罗替尼组声音嘶哑发生率为22.45%，其中3级发生率为0.68%(2/294)，无≥4级者。