全身型幼年特发性关节炎(SoJIA)缺乏特异性的临床表现和实验室检查，诊断困难；部分患儿并巨噬细胞活化综合征，如不及时治疗病死率高；部分患儿对药物治疗反应差，病情反复。因此，SoJIA是儿童风湿性疾病中的疑难重症，应高度重视。现重点从SoJIA的诊断和治疗2个方面进行阐述，以期提高国内儿童风湿科医师对SoJIA的诊治水平，进而改善我国SoJIA患儿的远期预后。
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全身型幼年特发性关节炎(systemic－onset juvenile idiopathic arthritis，SoJIA)是以发热、皮疹、关节炎、浆膜炎、多脏器受累为主要表现，伴炎性指标显著升高的一种自身免疫性疾病，是JIA中最严重的一种亚型。JIA的患病率为40/万，在亚洲，SoJIA占JIA患者的30%～40%[1]。因该疾病缺乏特异性临床表现和化验检查，诊断困难，易造成误诊和漏诊[2,3]。10%～15%的SoJIA患儿有严重的、致死性的并发症——巨噬细胞活化综合征(macrophage activation ayndrome，MAS)，如不及时治疗，其病死率可达50%。另外，部分SoJIA患儿病情反复，长期应用糖皮质激素和免疫抑制剂不良反应大，严重危害患儿的健康和生活质量。因此，本文的目的是提高对SoJIA诊断和治疗的认识，从而改善疾病的远期预后。
1897年，英国的一位医师George Frederick Still描述了儿童关节炎的一种表现[4]，后人称其为Still′s病。之后国际上出现多种关节炎的命名。国际抗风湿病联盟于2001年将16岁以前起病，持续6周或6周以上的单关节炎或多关节炎，并除外其他已知原因的疾病定义为幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)，取代了既往美国风湿病联盟(EULAR)幼年类风湿关节炎和欧洲风湿病联盟幼年慢性关节炎的命名。JIA是一组异质性疾病，分为7个亚型。SoJIA是其中一个亚型，即旧称的Still′s病和幼年类风湿关节炎(全身型)，其定义为每日发热(典型的弛张热，每日高峰超过39 ℃或更高)持续时间超过2周，伴关节炎或关节痛，至少并发以下症状之一：易消散的皮疹、淋巴结大、多浆膜炎或肝脾大[5]。
SoJIA可发生于任何年龄，但以5岁以前略多见，无明显性别差异。本型的特点为起病急骤，伴明显的全身症状。
弛张型高热是SoJIA的典型特点，体温每日波动于36～41 ℃，骤升骤降，一日内可出现1、2次高峰，高热时可伴寒战和全身中毒症状，如乏力、食欲减退、肌肉和关节疼痛等，热退后患儿活动如常，无明显痛苦。发热可持续数周至数月，自然缓解后常复发。
皮疹也是此型典型症状，具有诊断意义，其特征为于发热时出现，随着体温升降而出现或消退。皮疹呈淡红色斑丘疹，可融合成片。可见于身体任何部位，但以胸部和四肢近端多见。
关节痛或关节炎是主要症状之一，发生率在80%以上，可为多关节炎或少关节炎，常在发热时加剧，热退后减轻或缓解。以膝关节最常受累，手指关节、腕、肘、肩、踝关节也常受侵犯。反复发作数年后，部分患儿可形成关节强直。关节症状既可首发，又可在急性发病数月或数年后才出现。半数以上患儿有不同程度肌肉酸痛，多在发热时明显。
约半数病例有肝脾大，可伴轻度肝功能异常，少数患儿可出现黄疸。体温正常后肝脾可缩小。多数患儿可有全身淋巴结大，肠系膜淋巴结大时可出现腹痛。约1/3患儿的出现胸膜炎或心包炎，但无明显症状，心肌也可受累，但罕见心内膜炎。少数患儿可有间质性肺炎。部分患儿出现脑膜刺激症状及脑病的表现，如头痛、呕吐、抽搐、脑脊液压力增高及脑电图改变。
SoJIA的病程不一，主要有3种形式，分别是单一病程(monophasic)、慢性反复发作病程(chronic remitting)和持续活动病程(chronic active)。单一病程患儿约占SoJIA患儿的40%，经历一次病情活动后长期缓解，总病程约2年。约7%的患儿呈慢性反复发作型，病情活动与缓解交替，反复发作。50%以上的患儿呈持续活动型，表现为发热和活动性关节炎持续3个月以上，伴随红细胞沉降率(ESR)和C反应蛋白(CRP)等炎性指标显著升高，糖皮质激素应用时间超过半年，甚至加用生物制剂。SoJIA患儿的治疗用药及预后与病程密切相关。
SoJIA尚无特异性的实验室检查。SoJIA患者可出现如下实验室指标异常：白细胞和中性粒细胞明显升高，白细胞可高达(30～50)×109/L，并有核左移；中等度低色素、正常红细胞性贫血；血小板增高，特别是病情加剧者。CRP、ESR明显增高。重症患儿可有肝酶、血清铁蛋白、凝血功能异常，并伴多克隆高球蛋白血症。
近年认为SoJIA更倾向于是一种自身炎症性疾病，以多种炎性因子升高为主要特征。因此，国内外有多项研究试图寻找SoJIA的诊断性生物标志物。虽目前尚无定论，但血清铁蛋白、白细胞介素(IL)－1、IL－6、IL－18、S100、α2巨球蛋白、载脂蛋白A－1、结合珠蛋白、钙网蛋白、血清淀粉酶蛋白A和淀粉蛋白酶P已被证实与SoJIA密切相关[6,7,8,9,10]。期待发现新的生物标志物用于SoJIA的精准诊断、判断病情及预后。
SoJIA诊断目前依然参照2001年国际抗风湿病联盟的分类标准。诊断为JIA且每日发热(典型的弛张热，每日高峰超过39 ℃或更高)持续时间超过2周，伴关节炎或关节痛，至少合并以下症状之一：易消散的皮疹、淋巴结大、多浆膜炎或肝脾大。同时应排除下列情况：(1)银屑病患者；(2)8岁以上人类白细胞抗原(HLA)－B27阳性的男性关节炎患儿；(3)家族史中一级亲属有HLA－B27相关的疾病(强直性脊柱炎、附着点炎症相关的关节炎、急性前葡萄膜炎或骶髂关节炎)；(4)2次类风湿因子阳性，2次间隔为3个月。因本病诊断缺乏特异性的抗体和生物标志物，是一个除外性诊断，因此，在临床中应注意除外有类似临床表现的其他疾病[11,12,13]，见表1。
SoJIA的鉴别诊断
Differential diagnosis of SoJIA
SoJIA的鉴别诊断
Differential diagnosis of SoJIA
| 疾病 | 与SoJIA的鉴别特点 |
|---|---|
| 感染 | 血培养、PCR或特异抗原检测阳性；持续性或不规则发热，间断发热；各种皮疹(非全身型JIA典型皮疹) |
| 白血病 | 间断发热；骨痛；全身症状明显 |
| 神经母细胞瘤 | 间断发热；持续性多器官受累 |
| CINCA | 固定皮疹；波状热；神经系统并发症 |
| 川崎病 | 固定皮疹；皮肤黏膜症状；冠状动脉扩张 |
| 其他原发性血管炎 | 波状热；固定、疼痛的皮疹或紫癜；持续性多器官受累；肾脏受累 |
| 系统性红斑狼疮 | 持续或间断发热；抗核抗体、双链DNA阳性；血细胞减少；其他系统受累 |
注：SoJIA：全身型幼年特发性关节炎；CINCA：慢性婴儿神经皮肤关节综合征 SoJIA：systemic－onset juvenile idiopathic arthritis；CINCA：chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome
2016年EULAR/美国风湿病学会(ACR)/儿科风湿病国际试验组织(PRINTO)协同提出了SoJIA合并MAS的分类标准[14]，当确诊或疑诊SoJIA的患者出现铁蛋白>684 μg/L和下面任意2项：(1)血小板≤181×109/L；(2)天冬氨酸氨基转移酶>48 IU/L；(3)三酰甘油>1.76 mmol/L；(4)纤维蛋白原≤360 mg/L时考虑并MAS。
SoJIA轻者只需要口服非甾体类抗炎药(NSAIDs)，如表2所示，若发热和关节炎未能为足量NSAIDs所控制时，可加服泼尼松每日0.5～1.0 mg/kg，一次顿服或分次服用，一旦得到控制时即逐渐减量而停药。若全身炎性反应重或合并重要脏器受累时需大剂量泼尼松治疗，剂量为每日2 mg/kg，分3、4次口服，或给予甲泼尼龙冲击治疗，剂量为10～30 mg/kg，最大量不超过1 000 mg(1 g)，每日1剂，连续3～5 d，随后给予小剂量的口服泼尼松。
SoJIA常用的NSAIDs
NSAIDs for SoJIA
SoJIA常用的NSAIDs
NSAIDs for SoJIA
| 药物 | 开始年龄 | 剂量[mg/(kg·d)] | 用法(次/d) | 最大量(mg/d) |
|---|---|---|---|---|
| 萘普生 | 2岁 | 10～15 | 2 | 1 000 |
| 布洛芬 | 6个月 | 30～40 | 3、4 | 2 400 |
| 美洛昔康 | 2岁 | 0.25 | 1 | 15 |
| 吲哚美辛 | 新生儿 | 1.5～3.0 | 3 | 200 |
| 痛灭定 | 2岁 | 20～30 | 3 | 600 |
| 西乐葆 | 2岁 | 6～12 | 2 | 400 |
注：SoJIA：全身型幼年特发性关节炎；NSAIDs：非甾体类抗炎药 SoJIA：systemic－onset juvenile idiopathic arthritis；NSAIDs：non－steroid anti－inflammatory drugs
通常需要加用改善病情的抗风湿药，如甲氨蝶呤(MTX)、环孢素、来氟米特。MTX剂量为每周10～15 mg/m2口服。环孢素剂量为每日2～3 mg/kg，分2次服用，定期查血常规和肝功能。其他免疫抑制剂可选用环磷酰胺和硫唑嘌呤，均需定期查血常规和肝功能。
沙利度胺(Thalidomide)具有特异性免疫调节作用，能抑制单核细胞产生肿瘤坏死因子(TNF)，还能协同刺激人T淋巴细胞，辅助T淋巴细胞应答，并可抑制血管的形成和黏附分子的活性。沙利度胺可有效缓解关节症状和控制体温，安全性也较好。
SoJIA根据病程不同，针对慢性反复发作型和持续活动型，传统的糖皮质激素联合免疫抑制剂的治疗效果甚微，且长期应用引起的相关不良反应显著。因此，生物制剂成为风湿科医师治疗SoJIA的新武器。TNF受体拮抗剂、IL－1受体拮抗剂、IL－6受体拮抗剂在SoJIA患儿的治疗中的疗效引起医学界的关注和认可，且IL－1受体拮抗剂、IL－6受体拮抗剂的效果更好。
阿那白滞素是一种重组非糖基化人IL－1受体拮抗剂，能完整阻止IL－1与细胞表面的受体结合。阿那白滞素于2001年先后在美国和欧洲批准上市，2001年1月8日，美国食品与药品管理局(FDA)批准阿那白滞素可用于治疗儿童和成人早发性系统炎症性疾病(NOMID)。阿那白滞素的起始剂量为1～2 mg/(kg·d)，每日1次皮下注射，最大量为100 mg/次。
卡纳单抗是重组人抗－人－IL－1β单抗，属IgG1/κ同工型亚类。在鼠类Sp2/0－Ag14细胞株中表达，由2条447－(或448－)残基重链和2条214－残基轻链组成，通过阻断IL－1及IL－1受体而产生药效的。它是于2009年6月17日通过美国FDA认证，于2009年10月29日通过欧洲药品评价局(EMEA)批准，适用于治疗成年和儿童4岁和以上冷卟啉蛋白相关周期性发热综合征(CAPS)，每月皮下注射1次治疗SoJIA，剂量为每次4 mg/kg。
托珠单抗是一种免疫球蛋白IgG1亚型的重组人源性IL－6受体单克隆抗体，可以阻止IL－6和IL－6受体结合，从而抑制IL－6受体和IL－6诱导的信号传导而发挥作用。IL－6受体拮抗剂——托珠单抗在国外于2011年通过认证用于活动性的难治性JIA和SoJIA患儿中。我国2016年FDA批准将托珠单抗用于SoJIA患儿。托珠单抗推荐剂量为≤30 kg，每次12 mg/kg；>30 kg，8 mg/(kg·次)，每2周静脉输注1次。
TNF－α抑制剂包括依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗，最典型的TNF－α抑制剂是依那西普，是第1个应用于儿童的TNF－α抑制剂，其是TNF－α受体P75与人免疫球蛋白IgG1 Fc段融合表达形成的蛋白。剂量为每次0.4 mg/kg，最大量为25 mg/次，每周2次，皮下注射。
英夫利昔单抗是人鼠嵌合抗TNF－α IgGlK同型链单克隆抗体，可与细胞膜表面TNF－α结合。用法为3～5 mg/kg，缓慢静脉滴注，在接受过第1剂注射后，第2及第3剂注射将分别于之后第2及第4周进行。然后，每6～8周注射1次。阿达木单抗是一全人源化的TNF－α单克隆抗体，皮下注射给药，每次24 mg/m2，每2周1次，每次最大剂量40 mg。
2013年ACR对JIA的治疗建议指出：针对有活动性全身症状和不同程度滑膜炎的SoJIA患者，应用NSAIDs和糖皮质激素效果不满意可加用阿那白滞素，阿那白滞素治疗1个月控制不满意加用托珠单抗；受累关节数>4的患儿可采用TNF抑制剂；对于无活动性全身症状但有不同程度活动性滑膜炎的SoJIA患者在免疫抑制剂治疗3个月后疾病活动性仍未降低者可加用生物制剂[15]。
此外，大剂量人免疫球蛋白也可用于治疗难治性SoJIA。
SoJIA是儿童时期严重的全身性炎症性疾病，起病急，进展快，易引起多脏器受累。但本病是一个排他性疾病，缺乏特异性的化验检查来确诊，因此，早期诊断是临床一大困境。发现本病相关的生物标志物来协助诊断和判定病情活动性是今后研究的重点。国外生物制剂治疗SoJIA取得了很好的效果，希望继IL－6拮抗剂托珠单抗用于中国SoJIA患者后，IL－1拮抗剂进入中国将为SoJIA患儿带来更多的希望。
