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加强对儿童感染相关性关节炎的再认识
中华实用儿科临床杂志, 2018,33(21) : 1601-1604. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.21.001
摘要

儿童感染相关性关节炎是一类较为常见的关节炎,可分为儿童感染性(侵袭性)关节炎和感染后关节炎。感染性关节炎由细菌、病毒、真菌等病原体感染后直接侵袭关节或周围软组织而发病,而感染后关节炎往往继发于感染因素后,由于自身异常免疫反应参与而发生的关节炎,如反应性关节炎、链球菌感染后关节炎等。儿童感染性关节炎及感染后关节炎各有其临床特点,熟悉其特点对于儿童关节炎的诊治及预后判断尤为重要。另外,感染因素也与幼年特发性关节炎密切相关,在诱导幼年特发性关节炎的发病和加重病情中起到的作用应值得重视。

引用本文: 曹兰芳, 屠志强. 加强对儿童感染相关性关节炎的再认识 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2018, 33(21) : 1601-1604. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.21.001.
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儿童时期关节炎病因复杂,尤以感染因素为重要。与感染因素相关的关节炎,可统称为感染相关性关节炎,依致病方式可分为儿童感染性(侵袭性)关节炎和感染后关节炎,前者常以受累关节的红、肿、热、痛和活动受限为特点,但累及关节数较少,部分患儿可同时伴感染的全身表现;而感染后关节炎的临床表现可无固定特征,大小关节均可累及,常以非对称性关节炎为多见,部分还表现为游走性关节疼痛,病程不定,大多数持续数月或成为慢性关节炎[1,2]

儿童感染性关节炎包括急性细菌、病毒、真菌等病原体感染及与动物侵袭相关的关节炎等;儿童感染后关节炎包括反应性关节炎、急性肾衰竭(ARF)及链球菌感染后关节炎、疫苗接种相关性关节炎等。另外,幼年特发性关节炎(JIA)与感染也密切相关[3]

儿童感染导致关节发生病变的机制大概有以下3种情况:微生物直接入侵、免疫介导的炎症和自身免疫失衡的参与[4]。感染性关节炎大多数是以微生物直接入侵为主,感染后关节炎则以其他2种机制为主,但2种类型实际上均不是单一机制的致病过程。

1 儿童感染性关节炎
1.1 急性细菌性关节炎

儿童急性细菌性关节炎的易感菌随年龄的变化而不同,最常见的是金黄色葡萄球菌(占病例的70%~90%),其次是A族链球菌和肺炎链球菌。自疫苗接种普及后,B型流感嗜血杆菌引起的急性骨髓炎和关节炎的病例数急剧减少[4,5,6]

急性细菌性关节炎和骨髓炎可单独或合并发生,髋、膝、踝关节容易受累,肩部少见,婴幼儿中髋关节更易受累[1,6,7,8]。目前已证实,细菌及其可溶性产物可引起受累关节局部骨和软骨破坏[5],并在发病初24 h最为显著[9]。感染性关节炎的诊断需要关节液标本培养阳性才能确诊[1]。但需注意,抗生素的使用与否直接影响培养结果。据报道,抗生素使用前的关节滑液培养的阳性率可达70%~90%[1];抗生素使用后,可出现30%~80%的假阴性结果[4]。另外,C反应蛋白(CRP)在诊断感染性关节炎中的价值较红细胞沉降率(ESR)更高;血清降钙素原在诊断中敏感性也较强;CD64阳性标记的中性粒细胞增高在感染性关节炎的鉴别诊断中亦有76.0%的敏感性和94.4%的特异性。质谱和多重聚合酶链反应等高度敏感的分子生物学技术可协助快速诊断[4]

儿童细菌性关节炎的抗感染治疗需积极、有效且足疗程。单一抗感染治疗不能阻止关节的破坏过程,治疗后关节功能仅恢复其原来的46%~50%[5]。现已明确使用糖皮质激素后可有助于受累关节功能的改善,并可延迟受累骨骼的破坏[6,9],但需要强调的是,使用糖皮质激素必须在足够、有效的抗感染基础上早期应用。

1.2 病毒感染性关节炎

病毒感染是导致儿童急性关节炎发病的一个重要原因,多关节、非对称性疼痛是某些病毒感染的临床特点,但诊断比较困难,更多依赖病原体的实验室检查[10]

儿童感染细小病毒B19感染致关节病变发生率为8%[10]。关节症状通常呈自限性,6~8周症状缓解[4]。与成人不同,患儿易出现不对称的少关节炎,膝关节易受累[4]。其易与类风湿性关节炎混淆,均可表现晨僵、对称性多关节受累,类风湿因子阳性,但无类风湿结节和关节破坏。治疗以对症处理为主,长期预后良好[1]

风疹病毒感染临床以发热、皮疹、淋巴结大为主,关节症状多在皮疹出现前后1周内出现,呈游走性或对称性关节痛,部位以手、腕、肘、膝等关节多见,晨僵明显,大多2周内缓解,少数患者症状可持续数月至数年。治疗可选用非甾体类抗炎药(NSAIDs)对症处理,也可予小剂量糖皮质激素。预后良好[1,11]

乙型肝炎病毒(HBV)感染除消化道症状外,还可出现突然发作且严重的对称性关节症状,以手、膝关节多见[4]。关节症状可出现在急性感染的前驱阶段,也可出现在慢性感染的过程中,少数患者以此为HBV感染的唯一表现[10]。丙型肝炎病毒(HCV)感染致关节炎类似类风湿性关节炎,多见于手、腕、肩、膝、髋关节等[12]。可考虑干扰素治疗,但疗程结束后可复发,加用抗病毒药物可改善疗效[1,12]。但也有学者指出丙型肝炎患者使用α干扰素会诱发关节炎[4]

α病毒以蚊为媒介传播,包括Chikungunya病毒、O'nyong-nyong病毒、Igboora病毒、罗斯河病毒、Barmah森林病毒、Sindbis病毒等。有区域性流行特点,以多关节炎多见,伴皮疹,持续数周至数月。诊断依靠实验室确诊,治疗以支持治疗为主,NSAIDs有效,避免使用阿司匹林,慢作用药物疗效尚不确切。部分病例可痊愈,少数可发展为慢性关节炎[1,4,10,13]

其他如水痘、腮腺炎病毒、腺病毒、EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒感染亦可出现大、小关节的滑膜炎症,并可反复发作[1,10]

1.3 真菌性关节炎

真菌性关节炎在应用免疫抑制治疗的患儿中可见到,关节症状与感染菌的类型有关:球孢子菌感染出现膝关节炎常见,以逐渐加重的关节疼痛和僵硬为特征,而肿胀不明显;芽生菌病感染出现单关节炎(膝、踝、肘);念珠菌致骨关节病变,多为局部疼痛,活检骨组织培养可发现念珠菌;孢子菌可表现单关节或多关节炎(膝、踝、手、肘、肩关节等),大多无痛性;曲霉菌、隐球菌、组织胞质菌病感染发生关节炎很少见。真菌感染引起的骨髓炎和关节炎可通过受累组织活检标本培养而确诊。真菌感染的治疗需针对病原体种类选择伊曲康唑、两性霉素B和氟康唑等,需要注意的是足疗程、足剂量控制病情至临床痊愈[1,14]

1.4 与动物侵袭相关的关节炎

常见的是猫狗咬伤导致感染所致关节病、布鲁菌病、莱姆病等。猫狗咬伤导致感染,可能并发细菌性关节炎、骨髓炎或腱鞘炎;布鲁菌病是由动物(牛、羊、狗、猪等)传染给人的传染性疾病,表现为发热、盗汗、食欲减退及骨骼肌肉关节不适,儿童以外周关节(膝、髋、踝、肩、腕、肘)受累为多。诊断依赖于该菌的分离检出;莱姆病是由蜱虫感染所发,可出现皮肤、心脏、消化道、肾脏、骨关节、神经系统等多系统非特异性症状,其诊断是基于"抗伯氏疏螺旋体抗体分析"血清学证据[1,15,16,17]

2 感染后关节炎
2.1 反应性关节炎

反应性关节炎是一种发生于某些特定部位(如肠道和泌尿生殖道)感染之后而出现的关节炎,其发病与感染、遗传特征[人类白细胞抗原(HLA)-B27]和免疫失调有关[18]。好发于20~40岁的成年人;儿童少见,通常是由胃肠道感染引发[18]。反应性关节炎大多是在感染1~3周后出现,滑膜的病理改变为非特异性炎症,韧带及附着点是其病变常见部位,与过度的自身免疫反应或细菌抗原沉积在关节有关[18]。临床上以非对称性游走性少关节炎(下肢持重关节为主)、泌尿生殖道炎症、皮肤黏膜病变(溢脓性皮肤角化症)、眼部症状(结膜炎)为主,可有心脏受累,但国内资料显示儿童发病很少发生心脏炎[19]。儿童反应性关节炎无诊断标准,现参照成人标准。目前采用的是美国风湿病学会发布的第4次反应性关节炎国际工作会议标准,需要注意的是尽管HLA-B27阳性与反应性关节炎密切相关,但不作为诊断条件[18]。治疗无特异性方法,止痛对症、保护关节为主[18]

需要注意的是结核杆菌感染可出现急性细菌性关节炎,也可出现特殊类型的反应性关节炎(蓬塞病);布氏杆菌感染亦可出现急性细菌性关节炎,也可发生反应性关节炎[1,20]

2.2 急性风湿热(ARF)及链球菌感染

ARF是A组β溶血性链球菌感染后的迟发性非化脓性疾病,可累及心脏、关节、中枢神经系统和皮下组织,但以心脏和关节最为明显[21]

链球菌感染后关节炎,又称为链球菌感染后反应性关节炎,视为另一种反应性关节炎[4],发病高峰为8~14岁及21~37岁2个阶段[4],其诊断标准为:急性发作性,持续性或复发性,对称或非对称,非游走性关节炎;起病前有A组链球菌感染的证据;及未符合修改后的ARF琼斯标准[4]

需要注意的是链球菌感染后关节炎和ARF存在区别。链球菌感染后关节炎潜伏期(7~10 d)短于典型ARF(2~3周),而对阿司匹林及其他NSAIDs疗效不及ARF,心脏炎会发生但较ARF少,关节炎表现明显(非游走性关节炎,小关节、中轴关节及大关节均可发病),关节外症状如腱鞘炎和肾脏表现较常见[22]

ARF主要靠NSAIDs,严重心脏炎需激素治疗,随后2周根据情况逐渐减量。无论是否伴咽炎,均要使用青霉素。由于抗生素广泛运用,链球菌致ARF日益少见。链球菌感染后关节炎关于青霉素预防的必要性和持续时间没有统一意见,但对于预防性使用青霉素1~2年的方案无异议[21,22]

2.3 与疫苗相关的关节炎

疫苗作为抗原进入人体,在特定的免疫环境下会产生自身免疫样作用。风疹病毒疫苗接种后,可出现肌痛、关节痛、感觉异常等。关节症状接种后2周开始出现,持续时间不超过1周,也有部分人群症状可持续超过1年。卡介苗免疫接种者,可出现多关节痛表现,NSAIDs有效。还有2种风湿性综合征可能与儿童自然感染或疫苗接种并发。Catcher crouch综合征(Catcher crouch syndrome),腰神经根病变可致晨起站立时腘窝痛,膝关节伸直时疼痛加剧。手臂综合征(arm syndrome),臂丛神经病变导致手臂和手疼痛麻木,夜晚加剧。此2种综合征可在感染或接种后1~2个月出现,可持续2个月,1年后可复发,可自愈,无远期后遗症[1]

3 感染因素与JIA的关系再认识

JIA是儿童时期常见的一种风湿性疾病,以关节受累为主。近来认为关节症状是内源性因素(遗传)与外源性抗原共同作用下致使炎症反应增强的外在表现[3]。JIA的发生具有一定的遗传倾向,不同的亚型,其相关易感基因不同[23],如HLA-B27与附着点炎相关型JIA相关,HLA-DR4与RF阳性多关节型JIA相关,HLA-DR5和HLA-DR8与少关节型JIA相关[24]。这些具有遗传易感性的人群感染后可能发生JIA,如EB病毒相关蛋白可通过模拟HLA抗原结合位点,与少关节型JIA患儿CD8淋巴细胞发生相互作用[23]。现发现多种病原体参与了JIA的发病,如细小病毒B19、风疹病毒、流行性腮腺炎病毒、HBV、EB病毒、支原体和衣原体等[24]。病原体入侵人体后触发淋巴细胞,后者诱导产生促炎性细胞因子等,继而引发了滑膜炎症,并可能侵蚀软骨和骨骼。疾病的发生可出现在感染过程中,也可出现在感染后[3,24]。因此,可以认为部分初发JIA病例可视作特殊类型的感染性关节炎和感染后关节炎;易感患儿一旦感染了某些毒力不强的病原体也可诱发JIA;JIA患儿也可因感染出现病情反复不愈,尤其是具有特应性体质的患儿。已有文献报道特应性体质是JIA预后不良因素之一[25,26],此类患儿较一般儿童在相同感染条件下更易出现JIA相关病变。这与过去认为该病是非感染性疾病的观点有所不同。

在诱导JIA发生的病原体中,应提高对肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae,MP)的重视。MP感染具有众多肺外表现[23,27],所导致关节炎往往为人所忽视。MP具有微生物超抗原性,能刺激炎性细胞在感染部位释放大量淋巴因子,产生多种自身抗体,导致风湿病的产生[28]。其在一定程度上极大影响了JIA的病程及远期结果[29,30]

总之,感染和JIA发病有很大关系,也可能是JIA慢性病管理及病情预后评估的重要因素之一。

由于儿童感染相关性关节炎的鉴别诊断对其治疗策略的制定和预后判断具有重要的意义,故对于临床医师而言,熟悉感染性关节炎和感染后关节炎的临床特征显得更为重要。但是病原体感染人体后,一方面可以直接作用于机体引起相关症状,另一方面可以通过类自身免疫模式激发体内炎性反应,特别是后者,更应引起临床医师的重视。但是对于某些感染情况下,很难在时间上和临床上界定是感染性关节炎还是感染后关节炎时,可以考虑以感染相关性关节炎来定义,以便于临床诊疗工作的实施。

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