近年来脂肪酸代谢与肿瘤间的关系成为研究热点。在肿瘤细胞中，脂肪酸代谢对其生长及转移具有重要意义。在合成方面，脂肪酸可参与癌细胞膜上磷脂的结构合成与重要信号的转导（如PI3K-AKT-mTOR）；在分解方面，癌细胞主要利用脂肪酸β-氧化产生的ATP来维持所需的能量，以及利用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）来维持体内的氧化还原平衡。因此，脂肪酸的合成和分解可能对肿瘤的发生和发展具有重要作用，但是其中的机制仍不清楚。文章对脂肪酸代谢在促进肿瘤发生、发展和转移方面的影响进行综述。
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脂肪酸代谢作为脂质代谢中的重要组成部分，不仅对正常细胞的生长、发展具有重要意义，而且对肿瘤的发生、发展、转移具有重要作用。与正常细胞相比，肿瘤细胞的增殖不仅更快、需要能量更多[1]，而且能量的产生与物质的代谢密切相关。早期研究发现，尽管糖酵解对肿瘤产生的沃伯格效应，但即使在氧气充足的情况下，癌细胞也趋向于通过糖酵解途径使得葡萄糖变成乳酸[2]，这一理论得到广泛认可。但有报道脂肪酸的代谢与肿瘤发展存在密切联系，如最近研究表明癌细胞通过脂肪酸提供的能量可能促进肿瘤的发生、发展和转移[1]。本文旨在探究脂肪酸合成与分解对肿瘤发生、发展及转移的促进作用以及针对于合成、分解途径中的靶点来抑制肿瘤发生、发展和转移。
脂肪酸合成过程中的关键酶如脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰辅酶A（CoA）、羧化酶（ACC）、ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）等与肿瘤的发展可能有密切的联系[3]，如FAS与乳腺癌的预后有关[1]，ACC的高表达与头颈部鳞状细胞癌有关，以及ACLY在胃癌中高度表达等，但脂肪酸合成过程中产生的这些酶对肿瘤的生长、发展和转移的作用有待进一步研究。
在正常细胞中，FAS是脂肪酸合成过程中的关键酶，分为细胞质FAS（Ⅰ型）和线粒体FAS（Ⅱ型），Ⅰ型属于多功能酶，有6个催化域（β-酮脂酰合成酶区、丙二酰/乙酰CoA转移酶区、脱水酶区、烯醇还原酶区、β酮脂酰还原酶区、硫酯酶区）和1个载体域（酰基载体蛋白）。Ⅱ型FAS尽管对线粒体功能起重要作用，但在整个细胞内脂肪酸合成中贡献不大[4]。FAS能产生棕榈酸，在维持正常组织的生长中发挥重要作用。在肿瘤细胞中，FAS也发挥着重要的作用，例如，在乳腺癌中通过影响表皮生长因子受体（EGFR）表达来促进乳腺癌的形成，在肝细胞癌中促进其转移，在卵巢癌中诱导上皮细胞-间充质细胞转换（EMT）[3,5,6]。在沉默FAS条件下，不仅细胞的增殖和生长会被抑制，而且通过下调Wnt5a、Wnt5b以及Fzd2来减弱Wnt信号通路，可能会减少癌细胞的远处转移[7]，因此FAS被抑制可能会抑制肿瘤的生长和发展。Lin等[8]在表达FAS的HEK-293T、HCT116及ZR-75-30细胞中加入曲古抑菌素A（TSA），发现TSA能通过乙酰化降解FAS，从而抑制癌细胞内的脂质合成及细胞生长，该实验结果表明，在不同类型的肿瘤中，通过抑制FAS可能抑制癌细胞内的脂质合成和癌细胞生长。因此，在肿瘤的发展过程中，FAS可能具有重要作用，但具体机制仍需进一步研究。
ACC分为ACC1及ACC2两种亚型，其中，ACC1位于内质网中，参与脂肪酸的合成，ACC2位于线粒体的外膜，参与丙二酰CoA的合成以及作为肉脂酰转移酶1（CPT1）的抑制剂调节β氧化过程[3]。在癌组织中，ACC的高表达与癌症有关，例如ACC1的上调与肝细胞癌的血管侵袭、不良预后以及复发有关[3]。但是在不同肿瘤组织中，ACC发挥的作用大相径庭[9]。Brusselmans等[10]通过si-RNA沉默前列腺癌细胞ACC-α及FAS，发现抑制ACC-α能抑制细胞生长及导致肿瘤细胞的死亡，该项实验表明了ACC-α可能作为治疗癌症的靶点。Jeon等[11]指出在肺癌中沉默ACC1或ACC2能促进烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的氧化还原失衡，进而促进肿瘤的生长。Rios等[12]指出ACC1的表达可能依赖于蛋白质的乙酰化来控制乳腺癌的转移和复发。因此，针对于ACC作为靶点来治疗癌症可能是一种新的治疗方法。
ACLY分解产生的乙酰CoA是脂肪酸合成的必需品。Wellen等[13]指出它能调节组蛋白的乙酰化，使细胞代谢和基因表达调节相联系；Bauer等[14]提出它还能作为糖代谢和脂质代谢的桥梁。在癌组织的生长中，ACLY在乳腺癌中会高表达，该机制可能是ACLY对低分子周期蛋白E（LMW-E）的调节作用对癌细胞的转移和侵袭具有重要作用[15]。但是，当ACLY被抑制时可能对肿瘤的生长也具有重要的影响，例如在肺癌和前列腺癌的进展中，ACLY的抑制不仅可能与肝内胆固醇和脂肪酸合成的下降有关，而且能通过不同的细胞和环境的依赖机制来诱导凋亡和生长停滞[16,17]。因此，ACLY被抑制过程中的靶点可能用于治疗癌症。
首先，在癌组织脂质分解代谢中，CPT1以及环氧化酶2（COX-2）等关键酶对肿瘤发生和进展会有重要的作用。例如，癌组织的生长与CPT1促进脂肪酸氧化（FAO），使癌细胞产生更多的ATP，增加对代谢应激的适应性；而COX-2的降解会抑制肺癌、乳腺癌、大肠癌细胞的生长以及卵巢癌细胞的转移，促进细胞增殖[18,19,20]。其次，在乙酰CoA与草酰乙酸合成柠檬酸的过程中，通过相关的代谢反应链产生NADPH来抑制氧化应激作用，促进肿瘤细胞生长[21]；但是，在缺氧的情况下，缺氧诱导因子（HIF）能诱导代谢的异常，如抑制糖酵解、线粒体的氧化磷酸化和HIF2α的激活会抑制脂质合成和脂肪酸的β氧化[22]。但是，在脂肪酸分解过程中，CPT1等作用酶及NADPH对肿瘤的生长、发展和转移的作用仍需探索。
CPT1是脂肪酸氧化重要的限速酶。CPT1的亚型有A、B、C三种，CPT1A定位于肝脏和其他组织中，在产生能量的过程中能促进肿瘤的进展，而且对核内组蛋白乙酰化也起重要作用；CPT1B主要定位于肌肉组织中，主要的作用是产生ATP；CPT1C定位于神经元细胞，其存在可以增加ATP、FAO及抗氧化应激的作用[20,23]。Gatza等[24]在研究乳腺癌的分子驱动机制中，利用原癌基因途径活性中的基因表达呈现出的完整基因组作为框架，分析DNA复制中数量的改变中，确定了关键基因的扩增以及代表关键驱动机制的必需基因。其中CPT1A在乳腺癌中具有独特的扩增作用，并对肿瘤细胞的生长具有促进作用，通过该项研究发现CPT1A可能对肿瘤细胞的生长具有促进作用。另外，CPT1被抑制时能够抑制肿瘤组织的生长，例如CPT1A被抑制会导致急性髓系白血病细胞损伤、伯基特淋巴瘤的毒性增加以及减弱原癌基因c-myc对淋巴瘤的调控[20]。在癌组织的凋亡调控中，CPT1是通过控制像神经酰胺、棕榈酰CoA以及棕榈酸等脂质的代谢毒性发挥作用的。例如，在前列腺癌中抑制CPT1A会使16C、18C的神经酰胺堆积，进而激活凋亡途径。但是，CPT1A能够通过清除神经酰胺、棕榈酰CoA以及棕榈酸等脂质来保护细胞免于凋亡，在卵巢癌中CPT1能通过抑制叉头转录因子（FoxO）的作用来抑制癌组织的生长[20,25]。
在不饱和脂肪酸的氧化中产生的花生四烯酸可产生前列腺素和白三烯，其中COX-1或COX-2是该过程的限速酶[26]。在部分肿瘤中，COX会过度表达，可能对肿瘤的生长有促进作用，如COX-2在大肠癌中会过度表达。因此，COX-2的抑制剂如阿司匹林可能会降低大肠癌发生的风险[27]；但是，该过程也会引起5-LOX活性增加而激活5-OXO-ETE，促进癌细胞的生长[28]。COX-2能诱导卵巢癌细胞的转移和促进癌细胞生长，该途径可能是由于溶血磷脂酸（LPA）通过Ras-MAPK途径增加COX-2的表达[18]；在针对白血病细胞株HL-60化疗过程中，通过COX-2抑制剂（如塞来昔布）能起到增敏作用，在弥漫大B细胞淋巴瘤中也可能作为新的靶点[6,29,30]。另外，在乳腺癌的研究中，Majumder等[31]利用反转录聚合酶链反应（RT-PCR）技术及miRNA序列分析发现，在乳腺癌细胞MCF-7及SKBR-3中，COX-2可能通过促进miRNA65的表达来促进乳腺癌的生长、发展和转移。
脂肪酸β氧化产生的NADPH对于细胞，一方面是作为还原剂来抑制氧化应激、避免活性氧（ROS）的产生及维持氧化还原平衡来促进肿瘤细胞的生长，另一方面在合成代谢中是一种公共酶，并且对细胞的生长起关键作用[21]。在调控方面，Jeon等[11]指出NADPH受到LKB1-AMPK途径的调控，在缺少葡萄糖、细胞缺乏活力时，AMPK的激活导致NADPH的下降、氧化应激的增加和细胞凋亡。对于癌细胞而言，AMPK的活性不仅使癌细胞更好地感应压力环境，而且能激活分解代谢，增加ATP、NADPH来做出应答[21]；在缺氧的条件下，脂肪酸的β氧化产生的NADPH也能维持癌细胞的生长，如前列腺癌和弥漫大B细胞淋巴瘤[32]，但因为实质肿瘤组织缺少对细胞外基质的黏附性，所以NADPH的下降及ROS的增加可能导致癌细胞的凋亡[20]。
脂质代谢是三大营养物质代谢之一，其中脂肪酸合成代谢与分解代谢对肿瘤生长与发展至关重要。一方面，脂肪酸合成代谢中的关键酶如FAS、ACC、ACLY等可能会促进肿瘤的生长、发展和转移；另一方面，在以β氧化为主的分解代谢中，不仅ATP产生过程中的关键酶如CPT1及COX-2等在促进肿瘤生长及进展中具有重要作用，而且产生的NADPH可能通过对肿瘤微环境的影响促进肿瘤的发展。因此，在肿瘤的脂肪酸代谢中，我们发现抑制代谢过程中的关键酶及生物学靶点可能是一种新的治疗方案，但其中的机制仍需进一步研究。
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