炎症性肠病(IBD)是一组慢性肠道炎症，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和未定型结肠炎，尽管治疗方法在医学上取得了进展，但其病因尚不十分清楚。传统的药物治疗在抑制炎症反应同时，还存在诸多不良反应。肠内营养(EN)作为治疗儿童IBD的一种新兴重要手段，其疗效已得到广泛认可，但其作用机制尚未完全明确。本文就EN治疗儿童IBD的作用机制进行综述，尤其是特殊EN制剂的作用机制。
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炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一组病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)，克罗恩病(Crohn′s disease，CD)和未定型结肠炎。近年来，小儿IBD的发病率呈上升趋势[1]，其中17岁以下儿童UC和CD占炎症性肠病总数的25%[2] ，IBD已引起儿科临床高度重视。
与成人相比，IBD患儿有明显的肠道外表现，如生长迟缓，营养不良、骨质疏松、外周性关节炎、口腔溃疡等。儿童IBD治疗手段主要包括糖皮质激素、5－氨基水杨酸、免疫抑制剂，但这些药物在抑制炎性反应时，还具有影响儿童生长发育、抑制免疫功能等不良反应。许多生物制剂具有良好的治疗效果，但价格昂贵，普及率较低，同时还存在一定的风险[3] 。肠内营养(enteral nutrition，EN)作为一种新的IBD治疗方法，不仅能改善患者的营养状况，提高生活质量，减少手术并发症，而且能诱导并利于CD缓解，促进黏膜愈合，改善病程。在欧洲克罗恩病和结肠炎组织(ECCO)联合欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养协会(ESPGHAN)于2014年达成的共识中，EEN(exclusive enteral nutrition，指患者的营养完全由肠内营养提供)被推荐为儿童活动期CD诱导缓解的一线治疗方案。目前，EN在IBD患儿中的作用已得到广泛认可，但对其作用机制的认识还不够，本文就EN在儿童IBD治疗中的作用机制作一综述。
肠黏膜屏障主要包括局部细胞免疫、肠黏膜表面分泌型免疫球蛋白、肠上皮细胞及其紧密连接蛋白和黏液。IBD发病过程中，肠黏膜中产生大量炎性细胞因子，损伤肠上皮细胞，诱导细胞凋亡，破坏上皮细胞间的紧密连接，增加通透性，引起肠黏膜屏障功能障碍。肠黏膜屏障功能障碍是导致IBD发生的始动环节。许多研究证实，EN不仅改善机体的营养状况，而且有助于维持肠道黏膜结构和功能的完整性以及维持肠黏膜屏障功能。张欣等[4]发现，EN治疗后的IBD患者肠黏膜功能指标变化表现为：肠黏膜紧密连接蛋白occludin和分泌型免疫球蛋白A(sIgA)表达含量升高，而二胺氧化酶和脂多糖含量明显下降。证实了EN能促进修复肠黏膜屏障。Nahidi等[5]利用上皮电生理学来评估白细胞介素(IL)－10基因缺乏CD小鼠的肠道黏膜屏障功能，研究发现，EN有利于恢复肠道功能，维持肠黏膜屏障完整，减轻肠道炎症反应。
肠道菌群在IBD的形成和发展过程中起着重要的作用。Quince等[6]研究显示，CD患儿的微生物群特征(菌群多样性、菌群结构和群落比例)与健康对照组有显著的不同，而在EEN期间恢复。在其他的研究中，尽管接受EN治疗的CD患儿肠道菌群的多样性没有改变，但却发现革兰阳性菌(厚壁菌门)的数量增加，而肠杆菌的数量减少[7]。数据表明，菌群失调与IBD的发病机制、复发和并发症有关，特别是肠杆菌(包括侵入性大肠杆菌)的增加和大量梭菌(包括柔嫩梭菌)的减少[8] 。Gerasimidis等[9]对接受EN治疗的CD患儿临床研究表明，EN可以降低肠道有害细菌的比例，提高肠道菌群的稳定性。在最新的研究中，Cuív等[10]认为EN对肠道细菌的影响主要是限制细菌的生长和代谢活动，而不是选择特定的微生物模式。同时，作者还指出，EN治疗通过限制潜在的致病微生物活动，加强自身修复机制(自噬)，诱导黏膜愈合。
免疫调节失衡在儿童IBD的发展中起着关键作用。机体的免疫平衡在一定程度上取决于效应CD4＋T细胞和调节CD4＋T细胞(Treg细胞)。效应CD4＋T细胞的功能是识别和消除病原体。相反，Treg细胞的功能是抑制炎症和促进免疫耐受性。EN可促进两者平衡调节，进而促进免疫平衡。其次，EN的代谢产物短链脂肪酸(SCFAs)已被证明能有效促进黏液素的分泌，增加结肠Treg细胞的数量，诱导产生IL－10，并减少促炎介质的产生，从而有利于维持肠道免疫稳态[11]。早期有研究显示，EN可提高肠上皮细胞紧密连接蛋白occludin的表达，尤其在小肠黏膜细胞内，增加了sIgA的产生，激活肠道黏膜免疫，维持肠道内环境稳态[12] 。近年有研究表明，使用EN后结肠腺癌细胞系(常用于体外培养模拟肠上皮细胞)的癌胚抗原相关黏附分子6(CEACAM6)表达显著升高，且其浓度与CEACAM6表达量呈剂量依赖性正相关，CEACAM6的高表达可以降低肠上皮细胞与侵袭性大肠杆菌的黏附，促进肠道内膜固有免疫[13] 。
早期应用EN可促进胃肠蠕动的恢复，防止肠黏膜萎缩。同时，EN对肠黏膜也有直接营养作用，为肠黏膜修复提供原料，促进肠黏膜上皮修复，减少炎症介质的释放。多项研究表明其可以降低炎症因子水平，Feng等[14]证明在IBD患者中，EN通过恢复脂肪细胞的形态，减少肠系膜脂肪的炎症环境，降低组织肿瘤坏死因子－α(TNF－α)、瘦素等的含量，从而改善肠系膜的肠道损伤。de Jong等[15]研究表明，EN能显著降低上皮细胞对TNF－α的反应，减少IL－8的产生。并且当TNF－α被清除时，IL－8仍然减少，这证实EN对肠黏膜上皮细胞有直接降低炎症反应的作用。CD患儿在接受EN治疗后的3周内，疾病活动和肠道炎症标志物显著减少，而且血液中Treg细胞的相对数量和绝对数量也有所增加。
肠内营养支持治疗的最新进展是在传统肠内营养制剂的基础上添加特殊营养制剂，以ω－3多不饱和脂肪酸(ω－3 polyunsaturated fatty acids，ω3 PUFA)、谷氨酰胺、精氨酸、转化生长因子－β(transform growth factor－β，TGF－β)、益生菌及膳食纤维等为代表。
ω－3 PUFA是人体必需脂肪酸，主要来源于海洋鱼油，可抑制Th17与Th1细胞表达，减少前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)及炎性介质生成，发挥抗炎作用。Trebble等[16]发现，ω3 PUFA可以降低CD患者血清C反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率，改变外周血单核细胞系统的组成，减少干扰素(IFN) －γ及PGE2的产生。还有一种说法是鱼油可以改善IBD的氧化应激。巴西的一项病例交叉对照试验中，对9名接受磺胺甲嘧啶常规治疗的IBD患者进行了为期2个月ω3 PUFA或安慰剂治疗，结果显示ω3 PUFA可以作为自由基清除剂保护患者[17] 。大部分的研究都表明了ω3 PUFA在IBD中的一些有益作用，但其机制仍然存在争议。目前研究数据尚不充分，还不能推荐常规使用。
TGF－β是一种肽类抗炎症生长因子，被认为是监管机体免疫内稳态及炎症反应的关键性因子。在IBD的发生发展中，TGF－β可通过调节免疫反应抑制IBD形成和发展。Shull等[18]研究结果显示，TGF－β缺陷的结肠上皮细胞及固有层存在炎症损害。认为TGF－β1是免疫和炎性反应系统的潜在调节者，在生理条件下，可以平衡胃肠道抗原与免疫细胞的相互作用，是正常免疫反应所必需的物质。Smad通路是新近发现的TGF－β生物信息信号传导中最关键的细胞内效应因子。MacDonald等[19]研究发现，CD患者肠道黏膜炎症细胞表达的Smad7，可以抑制TGF－β信号的内源性细胞表达，从而抑制肠道上皮的修复。最近，Ruemmele和Garnier－Lengliné[20]发现TGF－β的一种重要抗炎作用是在肠道内促进和生成Foxp3阳性的调节T细胞。
益生菌能恢复肠黏膜屏障功能，纠正肠道菌群失调，抑制潜在病原体的竞争，提高局部和全身免疫，增强肠道屏障功能。研究表明，益生菌还有抗炎作用。Park等[21]用葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的UC小鼠为模型研究发现，益生菌复合物能降低促炎细胞因子如TNF－α、IL－6、IL－1β和IL－17水平和增加抗炎因子Foxp3和IL－10在结肠的表达，从而改善UC的症状。32项临床试验共1 763例的荟萃分析表明，益生菌显著提高了活动期UC患者的临床缓解率，同时研究发现混合益生菌VSL#3(主要含嗜热链球菌、双歧杆菌和乳酸菌)对UC的改善最为显著，其次是乳酸菌和大肠杆菌[22] 。另有学者研究发现，在DSS小鼠模型中，益生菌可通过调节微生物－胃－脑轴，来预防IBD小鼠的行为缺陷[23] 。然而，益生菌在UC的应用结果并不一致。有研究表明，益生菌可以增加IBD患者的胃肠道蠕动，引起腹泻，改变大便频率，增加疾病活动度[24] 。因此，还需要更大的样本量和更多的随机对照临床试验来阐明益生菌在UC治疗中的作用。
膳食纤维是指含有3个或3个以上单元的碳水化合物聚合物，这些单元既不被人体小肠消化也不被吸收。目前，许多动物实验表明膳食纤维具有抗炎作用。Lara－Villoslada等[25]发现，在大鼠三硝基苯磺酸诱导的IBD模型中补充短链果糖－低聚糖(SC－FOS)，可以降低髓化过氧化物酶活性，减少白三烯B4、一氧化氮合酶的生成，从而减轻肠道炎症。此外，SC－FOS还通过增加乳酸菌和双歧杆菌数量影响肠道菌群的组成。Hoentjen等[26]给HLA－B27转基因大鼠口服低聚果糖富菊酯，其抗炎作用与肠道菌群改变(盲肠乳酸菌和双歧杆菌显著增加)、组织促炎细胞因子降低、免疫调节分子增加有关。另外，膳食纤维在结肠中可通过肠道细菌发酵产生短链脂肪酸，而短链脂肪酸被认为是维持肠道内稳态的关键，能抑制肠道上皮内促炎介质活性，具有免疫调节功能，加速肠道上皮细胞的愈合和再生过程，降低结肠pH值，促进有益菌群的生长。
谷氨酰胺是非必需氨基酸，可保护肠黏膜屏障功能、减少炎症因子的释放、预防肠道感染和抗氧化应激。当谷氨酰胺缺乏时，可导致免疫功能下降，肠通透性增加，继发细菌移位、全身感染等严重并发症。Jeong等[27]在DSS诱导的IBD小鼠模型基础上研究发现，谷氨酰胺可抑制胞质磷脂酶A2(cPLA2)磷酸化，降低TNF－α和白三烯B4的表达水平，发挥抗炎作用。Pacheco等[28]的研究证实，谷氨酰胺可以抑制IL－1β、TNF－α合成，减轻肠道炎性反应，同时增加组织中胶原纤维的密度、杯状细胞的数量，促进上皮细胞的细胞凋亡率恢复到正常值，防止组织纤维化的发生。但是目前谷氨酰胺对CD患儿疾病缓解的有效性和安全性尚无明确的结论[29] 。
EN对儿童IBD的治疗作用已被肯定，但其确切机制仍不清楚，其主要途径为：增强肠黏膜屏障功能，调节肠道菌群，调节免疫功能，减轻肠黏膜炎症，促进病变黏膜愈合以及其他特殊EN制剂对IBD的作用等。随着对NF－κB等信号通路认识的完善，有研究表明EEN治疗IBD的潜在机制是通过抑制p38/MSK1途径，抑制p65的激活来发挥作用的[32] 。另外，EN可通过调节肠道菌群来治疗儿童IBD，但目前还不清楚是什么因素导致了肠道菌群的改变，随着下一代基因测序技术的发展，相信未来可以更精确地判断在治疗过程中细菌群落的变化，这将为儿童IBD的治疗提供更多的方案。
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