NOD2/CARD15是第一个被发现的CD易感基因，不仅负责编码细胞内模式识别受体，介导NF-κB途径的激活，诱导自噬，也负责分泌抗菌肽，参与Th17细胞介导的免疫防御和肠道黏膜屏障的建立。携有NOD2/CARD15杂合突变的患者发生CD的风险较一般人群增加2 ~ 4倍，而携有纯合突变的患者的发病风险则上升至20 ~ 40倍^[8]。NOD2/CARD15不仅可以影响疾病的易感性，还与疾病表型相关，一项针对儿童CD患者的研究显示，携有fs1007insC的患者发生独立回肠病变的概率较携有野生基因型的患者高4.73倍，且术后发生并发症的风险较一般人群增加近10倍^[9]。虽然NOD2/CARD15基因被证实与CD易感性相关，但仍有一部分携有该突变基因型的人群未发病，由此可见，共存的其他遗传因素或环境因素对疾病易感性的影响不容忽视^[10]。近期的一项研究就表明，环境因素（吸烟）会影响NOD2/CARD15基因表达（fs1007insC），两者之间的相互作用促进了CD发生^[11]。因此，未来需要更多的、更大样本量的流行病学和功能学研究去探究基因-基因和基因-环境之间的相互作用对疾病易感性的影响，为疾病的诊断、治疗奠定一定的基础。

TLR4基因编码Toll样受体4，通过识别病原体相关分子模式，激活炎性因子，启动免疫反应。针对白种人的研究显示，携有TLR4 D299G和T399I的患者发生IBD的风险较携有野生基因型的患者更高（OR：1.28 ~ 1.46）^[12]。而针对亚洲人群的研究则未发现上述TLR4单核苷酸多态性与疾病易感性的相关性，在不同种族中进一步探讨TLR4其他单核苷酸多态性与疾病易感性的关系将有助于全面揭示IBD复杂的遗传机制。

全基因组关联研究表明，IL23/Th17信号途径相关基因（IL23R、JAK2、TYK2、STAT3、CCR6、TNFSF15）与IBD易感性密切相关。IL23R基因编码IL23受体（IL23R），IL23作用于Th17细胞上的IL23受体，激活JAK2、TYK2、STAT3等，释放IL17A、IL22、IL21、CCL20等细胞因子和趋化因子，进而导致持续而剧烈的炎症反应^[13]。

美国研究团队纳入1138名非犹太欧洲人，进行全基因组关联研究，首次发现IL23R基因（Arg381Gln）可显著降低IBD的发病风险（OR：0.26）^[6]。Momozawa等^[14]对候选基因进行重测序，发现位于IL23R基因的3个罕见的编码突变R86Q、G149R、V362I与IBD易感性密切相关。随后有包括芬兰、英格兰、中国在内的多个国家证实了上述单核苷酸多态性对IBD的保护作用，针对日本IBD患者的研究却发现两者没有必然联系，遗传背景的差异值得我们进行深入的研究。此外，携有不同IL23R单核苷酸多态性的患者对生物制剂的治疗反应也存在一定的差异。因此，在指导药物治疗方面，IL23R单核苷酸多态性检测将有助于医生制定个体化的治疗方案。

TNFSF15属于肿瘤坏死因子（TNF）超家族的一员，编码TLIA，介导Th1、Th17细胞的活化以及NK-κB途径的激活。多项跨种族研究表明，TNFSF15基因突变（rs6478108、rs6478109、rs7848647）会增加IBD的易感性，而近期来自英国的一项研究则表明，TNFSF15 rs6478109是一种保护性突变，影响单核细胞中TNFSF15的表达水平和淋巴细胞的协同刺激活性，而与激活的T淋巴细胞中的TNFSF15的表达水平无关^[15]。由此看来，探究不同类型细胞中易感基因的表达水平及功能，进一步阐释易感基因在疾病发病机制中作用，将是今后易感基因研究领域的一大热点。

自噬是一个依赖溶酶体途径的对胞质蛋白和细胞器进行降解的过程，在天然免疫和获得性免疫中均发挥着重要作用。自噬相关易感基因的发现开拓了CD发病机制的一个全新研究方向。

ATG16L1不仅参与ATG12-ATG5-ATG16L1自噬复合体的构成，也介导含有抗菌肽分泌颗粒的胞吐作用。ATG16L1 rs2241880编码错义突变，致使N末端的第300位苏氨酸转变为丙氨酸（T300A），使CD患病风险增高。前期研究表明，ATG16L1 WD40重复区不参与经典的自噬途径。而近期的一项研究显示，ATG16L1 T300A可改变WD40重复区与氨基酸基序的结合能力，导致TMEM59介导的非经典的自噬作用受损^[16]。组织学研究显示，CD患者结肠组织中ATG16L1 mRNA水平较健康对照者低，携有ATG16L1纯合突变的患者的潘式细胞形态异常，颗粒形成减少，颗粒胞吐途径受损^[9]。近期，Murthy等^[17]还发现ATG16L1 T300A能显著增加ATG16L1对caspase-3的敏感性，导致ATG16L1被caspase-3加速降解，降低自噬效能。动物实验研究显示，携有该突变基因的小鼠表现为清除病原微生物的能力降低，炎症反应增强。此外，ATG16L1基因突变不仅影响疾病易感性，也影响体内菌群。相比于携有野生基因型的患者，携有ATG16L1 T300A纯合突变的患者的肠道炎症反应组织中拟杆菌属、梭杆菌属、大肠杆菌丰度增加，而毛螺菌科丰度及单核细胞抵御黏附侵袭性大肠杆菌的能力降低^[18]。这一发现为益生菌治疗IBD提供了重要的理论基础。

IRGM基因编码GTP结合蛋白，调控自噬体的形成，参与人体天然免疫反应。针对英国、德国、新西兰等白种人的研究显示，IRGM单核苷酸多态性rs13361189、rs4958847、rs10065172会显著增加CD的患病风险^[19]。值得注意的是，上述单核苷酸多态性并不改变IRGM基因的一级结构，而是通过影响基因的表达水平，进而调控自噬过程。IRGM基因上游缺失的20 Kb片段被认为是CD的致病位点，rs13361189与其具有显著的连锁不平衡关系，通过下调IRGM的表达水平，进而导致自噬缺陷，使得病原微生物更易在胞内存活，引发过度的炎症反应^[19,20]。此外，Brest等^[21]还发现IRGM rs10065172可通过改变miR-196的结合位点，进而影响IRGM介导的自噬作用。动物实验表明，IRGM基因敲除的小鼠，其潘式细胞的结构和功能被破坏，肠上皮细胞自噬功能受损。需要注意的是，NOD2/CARD15、ATG16L1、IRGM基因均参与了自噬过程，探究三者基因-基因之间的相互作用将有助于革新我们对疾病遗传机制的认识。

除此之外，研究显示，其他IBD风险基因ULK1、LRRK2、MTMR3也参与了自噬过程。患者携有的自噬相关风险等位基因越多，其发展成CD的风险就越高（OR：1.17）^[20]。需要注意的是，在疾病诊断方面，单个遗传标记的敏感性、特异性相对较低，参照多个遗传标记、血清学标记、组织学标记、粪便标志物以及临床、内镜、影像学指标将有助于提高诊断的准确性，但也存在医疗成本高的问题，因此需要进一步完善相关的成本-效益分析。

肠上皮屏障具有抵御病原微生物、防止毒素内移、维持菌群平衡等作用。HNF4A、LAMB1、CDH1及GNA12基因被证实与UC患者肠上皮屏障完整性破坏有关。其中，HNF4A基因编码肝细胞核因子4α（hepatocyte nuclear factor 4α，HNF4α），后者参与黏附连接、紧密连接和桥粒的构建。在葡聚糖硫酸钠的诱导下，HNF4A基因敲除的小鼠较普通小鼠的结肠炎表现更严重，肠道通透性显著增加。LAMB1基因编码层粘连蛋白β1链，负责细胞与基底膜的锚定。有研究显示，UC患者肠道的LAMB1表达减少，LAMB1 rs886774使得UC的患病风险显著增加^[22]。此外，意大利研究提示，MYO9B基因（rs1545620）是CD和UC的易感基因（OR：1.5 ~ 1.7），其负责肠上皮细胞中肌红蛋白的重构以及紧密连接的构建，通过增加肠黏膜的通透性，促进疾病的发生^[23]。而来自德国、加拿大的研究数据则否认了rs1545620与UC发病风险的相关性，地域、种族差异使得易感基因研究变得更加复杂^[24,25]。我国针对MYO9B单核苷酸多态性与炎症性肠病易感性的研究相对较少，仍需进一步研究探讨两者在汉族人群中的关系。