食物过敏是一种常见的过敏性疾病，目前的治疗方法包括回避饮食、严重过敏反应发生时紧急注射肾上腺素、特异性免疫治疗、益生菌治疗等。抗IgE的靶向治疗药物能够有效降低血清以及细胞膜表面的IgE抗体浓度，改善Ⅰ型过敏反应的转归。奥马珠单抗是一种重组人源化抗IgE单克隆抗体，对于过敏性哮喘和难治性慢性荨麻疹的作用尤为明显，近些年来也逐渐被应用于食物过敏的治疗。该药物可单独用于食物过敏治疗，也可联合口服特异性免疫治疗用于食物过敏治疗。该药物可减少免疫治疗时的不良反应，尤其是休克反应；利于快速减敏，加速免疫治疗的进程且具有远期疗效。目前尚无有效的生物标志物来评价奥马珠单抗治疗食物过敏的疗效。该药物显示了治疗食物过敏的巨大潜力，但安全性和有效性仍待大规模、多中心研究证实。
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食物过敏是一种常见的过敏性疾病，早在公元16世纪便出现对鸡蛋与鱼过敏的描述[1]。据估计，全世界范围内，食物过敏的患病率约为2%~8%[2]。在亚洲范围内，近些年来食物过敏的患病率也呈现倍增趋势[3]。我国目前尚缺乏全国范围内的食物过敏流行病学调查研究，笔者前期研究显示北方草原地区食物过敏自报患病率约为18.0%[4]，而确诊的食物过敏患病率仍然未知。食物过敏对患者的生活质量以及社会负担产生重大影响。据估计，食物过敏造成严重的劳动力丧失、职业受影响、急诊费用等，在美国每年造成250亿美元医疗支出，且其中200亿美元由患病家庭承担[5,6]。
食物过敏的发病机制复杂，分为IgE介导为主以及细胞介导、混合介导为主，其涉及的免疫机制并未完全阐述清楚[6,7,8]。现有的食物过敏的治疗方法包括回避饮食、严重过敏反应发生时紧急注射肾上腺素、特异性免疫治疗、益生菌治疗等[9,10]。但是，回避饮食法面临着依从性差、对患者的营养状态产生影响、生活质量严重受到影响等问题，且意外摄入过敏食物的情况时有发生[11,12]。自20世纪90年代，特异性免疫治疗开始应用于食物过敏的治疗中[6]。特异性免疫治疗，包括皮下、舌下、口服以及经皮免疫治疗等，可以针对病因治疗，且具有长期疗效的优势[13,14,15]。但特异性免疫治疗面临着周期长、风险大、不良反应明显等缺陷，且由于口服激发试验开展困难，其临床应用极大受限。
近些来，随着抗IgE抗体奥马珠单抗在过敏性疾病领域的应用，采用奥马珠单抗治疗食物过敏，尤其是IgE介导的食物过敏，也取得了一些进展[6,16,17,18,19,20,21,22,23]。笔者就该领域的最新研究进展进行综述分析。
IgE介导的食物过敏以急性起病、可发生致死性严重过敏反应为特征[24]。其临床症状包括胃肠道反应（如腹痛、恶心、呕吐等）、呼吸道反应（如气道炎症、喘息等）、皮肤表现（如瘙痒、血管性水肿、荨麻疹等）、以及全身反应（如低血压、低体温）等[6,25]。
IgE介导的食物过敏中，食物过敏原与嗜碱性粒细胞、肥大细胞以及抗原呈递细胞表面的IgE相互交联，诱导细胞活化并脱颗粒，释放组胺等一系列细胞因子，同时促进血小板活化因子、白三烯、白细胞介素（IL）-4、IL-5、IL-13等因子介导炎性免疫反应[26]。此外，B细胞表面结合的IgE抗体可与CD23和CD21结合，诱导产生可溶性IgE，产生级联效应[7,27,28]。
IgE是Ⅰ型变态反应中的重要介质，治疗IgE介导疾病的方法之一就是将细胞膜表面和游离的IgE作为靶点[27]。尽管食物特异性的IgE水平与食物过敏的严重程度并不完全相关，但高浓度的食物特异性IgE水平可使患者更不易产生食物耐受。因此，抗IgE的靶向治疗药物能够有效降低血清以及细胞膜表面的IgE抗体浓度，改善食物过敏的转归。
奥马珠单抗（Xolair; Genentech, South San Francisco, Calif）是一种重组人源化抗IgE单克隆抗体，相对分子质量150 000，由一个人源化的IgG1骨架（95%）和鼠源性的互补决定簇（5%）组成[27]。奥马珠单抗可选择性地与IgE抗体表面的CHϵ3位点结合，有效降低血清中IgE水平，是目前应用最广泛的抗IgE单抗[29]。其注射剂量取决于患者治疗前血清IgE水平和体重，最低起始剂量为0.016 mg/kg（kU/L），每4周注射一次。自20世纪90年代起，奥马珠单抗开始应用于难治性哮喘。目前广泛应用于过敏性疾病的治疗，对于过敏性哮喘和难治性慢性荨麻疹的作用尤为明显[29,30,31,32]。
与其他抗IgE单抗不同的是，奥马珠单抗并不能与细胞表面的FcεRI-IgE复合物或CD23-IgE复合物结合，只能结合细胞膜表面或血清中游离的IgE。其他的非选择性的抗IgE抗体在注射时，由于可以结合FcεRI-IgE复合物或CD23-IgE复合物，因此可激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞大量脱颗粒，可诱发过敏性休克甚至死亡[30]。与传统的抗IgE抗体相比，奥马珠单抗由于其选择性，可以预防出现注射后的休克反应。同时，该药物也可以阻断IgE与受体的结合，耗竭IgE。通过对IgE抗体的耗竭，可以显著减少细胞表面的FcεRI受体密度，进而减少细胞的激活，以及抗原呈递细胞对T细胞的呈递作用[33]。此外，奥马珠单抗可以与IgE抗体结合形成小的免疫复合物，该免疫复合物表面的抗原结合位点（Fab）仍可以结合抗原，该免疫复合物可不诱发免疫反应而被机体清除出体外，因此该免疫复合物可以起到清除过敏原的作用[34]。
由于奥马珠单抗仅结合游离IgE，因此，检测游离IgE而非总IgE水平对了解奥马珠单抗的疗效比较有意义[35]。但是，目前临床中多检测总IgE，游离IgE的检测多用于科研。目前临床中尚缺乏判断奥马珠单抗疗效的有效生物标志物。
2003年，Leung等[36]首次应用他利珠单抗（Talizumab，另一种抗IgE单抗）治疗84例花生过敏患者，这是第一次抗IgE单抗应用于食物过敏的治疗。该研究纳入84例花生过敏患者，研究显示抗IgE单抗治疗20周后，经口服激发试验后患者对花生过敏的阈值显著提高（由178 mg提高至2 805 mg）。2011年，美国Sampson等[23]对>6岁的儿童花生过敏患者进行了奥马珠单抗注射治疗。接受治疗的患者中44.4%可耐受1 000 mg花生，而对照组仅20%可耐受。Brandström等[37]采用奥马珠单抗治疗23例重度花生过敏的患者，疗程8~24周，其中18例经口服激发试验后无症状，5例症状为轻度。该研究还显示，花生主要致敏蛋白组分Ara h 2 sIgE水平越高、嗜碱性粒细胞活性越高，所需的奥马珠单抗剂量越大。有研究对14例成人花生过敏患者进行为期6个月的奥马珠单抗注射治疗，治疗8周时，患者最高可耐受6.5 g花生，较治疗前增加56倍[38]。
上述研究显示，奥马珠单抗单独治疗食物过敏，可一定程度提高患者对致敏食物的耐受阈值，但由于随访时间较短，其远期疗效有待商榷。
早在1908年，口服特异性免疫治疗（OIT）已经应用于食物过敏的治疗[16]。在国外，近些年来OIT广泛应用于食物过敏的治疗中，是公认的食物过敏特异性免疫治疗中最有效的方法[2,6,13,39,40]。但是，OIT的不良反应发生率高，随访脱落率可高达25%，限制了其应用。据报道，约20%接受OIT的患者因减敏过程中的不良反应需注射肾上腺素，10%~20%的患者容易出现病情反复致使食物过敏的阈值恢复原值[41,42]。由于奥马珠单抗在IgE介导的过敏性疾病中的广泛应用，有学者开始尝试联合抗IgE单抗与OIT治疗食物过敏患者，且取得了一些新的研究进展[16,18,20,21,43,44,45]。二者联合治疗的优势有：（1）减少免疫治疗时的不良反应，尤其是休克反应；（2）利于快速减敏，加速免疫治疗的进程，快递达到治疗效果；（3）停止奥马珠单抗治疗后，其效果仍可持续。
2011年Nadeau等[46]首次应用OIT联合奥马珠单抗治疗11例牛奶过敏患者。患者接受9周奥马珠单抗治疗、7周奥马珠单抗+OIT、8周OIT序贯治疗，最终，82%（9/11）的患者可达到完全脱敏，耐受每日8 g牛奶摄入。该研究提示OIT联合奥马珠单抗可有利于患者更快获得减敏且不良反应更轻微。此后，陆续有些研究采用OIT联合奥马珠单抗应用于治疗鸡蛋过敏[18]、花生过敏[37,47]、牛奶过敏[45,48]，以及多重食物过敏等[21,22]。
2013年，美国的一项研究纳入13例儿童花生过敏患者，平均血清花生sIgE浓度为621 kU/L，所有患者在治疗初期均不能耐受100 mg花生。经奥马珠单抗治疗预先治疗12周后，11例患儿均可耐受高达500 mg花生，且未发生严重不良反应。此后，12例患儿经32周OIT治疗。平均8周OIT治疗后可耐受每日4 g花生摄入。研究过程中，6例患儿出现轻度不良反应，6例出中度不良反应，对治疗反应敏感，显示了奥马珠单抗在减轻OIT不良反应方面的优势。2014年Bégin等[22]对25名多重食物过敏的患儿同时进行5种食物OIT，开始OIT前8周接受奥马珠单抗治疗，此后持续16周。OIT+奥马珠单抗组耐受4 g食物过敏原的平均时间为18周，而单独OIT组耐受4 g食物过敏原的平均时间为85周。2018年Andorf等[21]进行了一项Ⅱ期随机对照研究，招募年龄为4~15岁的多重食物过敏患者，分为OIT组（n=36）和OIT+奥马珠单抗组（n=12）、以及对照组。奥马珠单抗皮下注射16周，第8周时加入OIT治疗，第20周时停止OIT，第36周再次进行口服激发试验判断疗效。该研究发现，OIT+奥马珠单抗组83%的患者可耐受2 g致敏蛋白，对照组仅33%可耐受。与单纯OIT组相比，OIT+奥马珠单抗组不良反应发生率更低。另一项多中心的花生过敏的临床观察中，研究者纳入37例花生过敏患者，29例接受OIT+奥马珠单抗治疗，8例接受OIT治疗。停止注射奥马珠单抗12周后，76%的患者可耐受4 g花生，而OIT组仅有12.5%可耐受该剂量的花生。与OIT组相比，奥马珠单抗联合OIT组可耐受的花生剂量显著增加[19]。并非所有研究均发现联合治疗优于OIT组。2016年，Wood等[17]在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中观察OIT联合奥马珠单抗的疗效和安全性。牛奶过敏的患者在OIT前4个月接受奥马珠单抗的治疗，在第28个月时，停止注射奥马珠单抗，患者继续OIT治疗2个月。该研究发现，单独OIT组和联合组的疗效差异无统计学意义，但后者的严重不良发应、达到耐受的时间均较前者减少。
综上，OIT联合奥马珠单抗的治疗组与OIT组相比，起始治疗剂量更高，达到耐受剂量的时间更快，停止奥马珠单抗治疗后，疗效仍然存在。对于多重致敏的患者，疗效甚佳。
多项研究均探索了奥马珠单抗治疗食物过敏的有效生物标志物[20,38,48]。Bedoret等[48]对牛奶过敏患儿进行快速OIT联合奥马珠单抗治疗，治疗1周后，牛奶特异性的CD4+T细胞几乎消失，但该变化是暂时性的。接下来的3个月的治疗中，患者血清中的IL-4和IFN-γ水平显著升高。同时，患者血清中牛奶sIgE水平显著下降，牛奶sIgG水平升高达15倍，但Treg细胞数量以及Foxp3表达无显著变化。美国的一项研究显示，经奥马珠单抗有效治疗后，牛奶食物过敏患者血清中嗜碱性粒细胞表面CD63表达受到抑制，IgE依赖的组胺释放量增加，T调节细胞的数量无显著变化[45]。该研究还发现，治疗基线时的嗜碱性粒细胞活性、食物sIgE/总IgE比值可以更好地预测哪类患者疗效更佳。Savage等[38]的研究发现，奥马珠单抗治疗组的组胺释放被显著抑制，治疗达6个月时，皮肤点刺试验风团显著受到抑制。但是，上述研究多集中于科研领域，且较难区分血清中生物标志物的变化是由于OIT还是奥马珠单抗，临床中的有效标志物仍待更多研究证实。
奥马珠单抗作为一种新型抗IgE单抗，在食物过敏领域的应用仅短短数年时间，但其显示了治疗的有效性和安全性，尤其是联合OIT治疗食物过敏为今后该领域的临床和科研提出了新的方向。由于目前的临床研究项目数并不多，且多为单中心研究、每项研究纳入的样本量较小，奥马珠单抗治疗食物过敏的有效性和安全性，尤其是长期疗效，仍待更大规模、多中心的研究证实。
所有作者均声明不存在利益冲突
