I型神经纤维瘤病(Neurofibromatosis type 1，NF1)是一组常在儿童时期起病的常染色体显性遗传病。NF1基因编码的蛋白质产物为神经纤维瘤素，是一种Ras-GTP酶，通过将有活性的Ras-GTP形式水解为无活性的Ras-GDP形式，从而下调Ras下游通路活性达到抑制细胞增殖的作用。NF1患儿由于神经纤维瘤素不足导致Ras通路的活化，主要表现为Ras下游的两条通路Raf-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR的异常活化；因此针对这两条通路上的靶点，如MEK，mTOR的抑制剂成为NF1肿瘤的主要靶向治疗药物。其中MEK抑制剂司美替尼及mTOR抑制剂西罗莫司已进入临床试验阶段，均被证实有缩小肿瘤体积及延长疾病进展时间的效果。另外瘤体与微环境的信号传导也是NF1肿瘤的靶向治疗热点，其中肿瘤微环境中基质细胞上的c-kit络氨酸激酶抑制剂伊马替尼是首个在临床上证实有效抑制NF1肿瘤的靶向治疗药物。本综述总结了与NF1相关的丛状神经纤维瘤、恶性外周神经鞘瘤和视通路胶质瘤的基础实验以及临床试验的最新进展。
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I型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1，NF1)是NF1基因功能异常引起的常染色体显性遗传病，在世界范围内的发病率为1∶3 000[1]。NF1患儿易患上包括体表神经纤维瘤(neurofibroma)、体内丛状神经纤维瘤(plexiform neurofibromas，PNFs)，恶性外周神经鞘瘤(malignant peripheral nerve sheath tumors，MPNSTs)，NF1相关视通路胶质瘤(NF1-associated optic pathway glioma，NF1-OPG)等肿瘤性疾病。
PNFs常在儿童时期起病，手术是目前的主要治疗手段。但由于PNFs常毗邻重要脏器及神经根，并且呈浸润性生长，瘤体富含血管网，让手术治疗受到很大限制[2]。且可恶变为MPNSTs，这是NF1患儿的主要死亡原因。NF1-OPG主要在7岁以前起病，15%～20%NF1的患儿会罹患毛细胞型星形细胞瘤[3]。对于NF1-OPG传统的化疗，如卡铂联合长春新碱方案，疗效不明确而且有造成儿童认知能力下降的可能，放疗会增加继发肿瘤的风险[4]。随着对NF1相关肿瘤信号通路研究的不断深入以及成熟基因工程小鼠模型的建立，靶向治疗成为NF1治疗热点。本文主要对儿童青少年中I型神经纤维瘤病相关肿瘤的靶向治疗进展进行综述。
NF1基因位于17q11.2，蛋白质产物称为神经纤维瘤素，它是Ras的GTP酶活化蛋白(GTPase activating protein，GAP)，能促进Ras从有活性的Ras-GTP形式转变为无活性的Ras-GDP形式，从而下调Ras下游的信号通路，抑制细胞增殖，因此NF1基因是一种重要的肿瘤抑制基因。神经纤维素广泛分布于多种细胞，主要是神经元、神经胶质细胞及施旺细胞等。当NF1基因异常，神经纤维素合成不足，导致Ras通路异常活化，从而促进了肿瘤的发生发展[5]。目前作为治疗靶点研究较为成熟的是Ras下游的两条通路：Raf-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR以及肿瘤与肿瘤微环境之间的信号通路[6,7,8]。有研究表明Ras-MEK通路在丛状神经纤维瘤中起主要作用，而在NF1-OPG中主要是RAS-mTOR通路的异常活化导致肿瘤发展，特别是mTOR2的异常表达[8]。另外Staser等[6]研究显示，NF1等位基因缺失的肿瘤微环境细胞，在丛状神经纤维瘤肿瘤的发生发展中起着不可或缺的作用。肿瘤细胞异常分泌的干细胞因子与位于肥大细胞表面的一种名为c-kit的络氨酸激酶受体结合，激活细胞内Ras系统，不仅导致肥大细胞的增生，促进巨噬细胞浸润、炎症反应，同时异常活化一些效应因子如：基质金属合成蛋白、多种促有丝分裂因子。在NF1-OPG中，NF1＋/-小胶质细胞的促进肿瘤生长的作用也得到证实[9]。除上述靶点外，Li等[10]发现在20%的NF1患者中由于突变产生的过早终止密码子使得NF1基因不能正常表达，这为NF1肿瘤的靶向治疗提供新的思路。
①伊马替尼：Robertson等[11]在小鼠模型体内证实了伊马替尼在缩小PNFs作用的基础上，对出现气管压迫的PNFs患儿进行试验性治疗，使得其瘤体缩小了80%。之后开展了临床二期试验，招募3～52岁(平均年龄13岁)的患者进行6个月的治疗，首次观测到可测量的变化，平均时间为4个月，最终6例患者获得1个或多个瘤体体积缩小20%以上的疗效。针对于患病儿童，Iqbal等[12]认为伊马替尼对PNFs的作用是通过抑制c-kit络氨酸激酶受体。这和伊马替尼作用于胃间质瘤的机制一样，而c-kit基因的变异会导致胃间质瘤对伊马替尼的耐药。这可以解释不同PNFs对伊马替尼的反应不一致。②尼洛替尼：尼洛替尼可治疗由于基因突变导致对伊马替尼耐药的慢性粒细胞性白血病和胃肠道间质瘤。它相对于伊马替尼的优势在于对靶点的高度选择性，以及较少的副作用如体液潴留、细胞毒性等[13]。Jiang等[14,15]通过用尼洛替尼体外作用于PNFs原代细胞以及MPNSTs细胞验证了其对肿瘤细胞有浓度依赖性的抑制作用，且50%抑制浓度(IC50)比伊马替尼低。他们对移植PNSTs的小鼠进行体内实验发现尼洛替尼组与对照组以及伊马替尼组的瘤体缩小效果上有统计学意义。他们还观察到伊马替尼治疗组的小鼠出现了体重不增的现象。
Jessen等[16,17]首先用生长了PNFs的基因工程小鼠与移植了人类MPNSTs的小鼠进行MEK抑制剂PD901的随机对照试验。60d后，80%处理组小鼠的神经纤维瘤与溶媒组和空白对照组相比有明显的缩小，但是MPNSTs小鼠瘤体缩小效果不如PNFs小鼠。Widemann已经开始了一期临床试验，招募3～18岁无法经手术切除的PNFs患儿，使用司美替尼治疗。在9例已进入试验的患儿中已有4例发现>20%的瘤体缩小。
Weiss等[18,19]做了关于西罗莫司PNFs治疗的进展性和非进展性二期临床试验。在非进展组中，招募了13例无法经手术切除的PNFs患者，平均年龄16岁，进行6个疗程(28d/疗程)的治疗。疗程结束后经MRI体积分析法与治疗前瘤体体积比较，大部分表现为瘤体体积基本稳定(增大或减少≤20%)。而在进展组中，与历史安慰剂对照组比较，同样的给药方案起到了延长疾病进展时间的作用(进展组为15.4个月，历史安慰剂对照组为11.9个月)。但是，在所有治疗组患者中，均没有出现肿瘤的缩小。因此他们不推荐使用西罗莫司作为该疾病患者的治疗药物。但在6例儿童患者生活质量评估中，在情感和学校表现的分数有统计学意义，这可能是因为RAS系统可以影响情感和认知功能[18]。
Malone等[20]确定了在Ras下游的两条通路上mTOR1以及MEK对肿瘤的生长有重要的调控作用。在MPNSTs负荷小鼠的随机对照试验分析得出对mTOR1与MEK的同时持续抑制能有效地缩小瘤体。单药使用PD-901或mTOR1抑制剂西罗莫司都只起到了延缓肿瘤生长的作用。联合用药组的所有小鼠都有不同程度的瘤体缩小，而超过半数小鼠的瘤体缩小了50%。另外通过FDG-PET测量18F-FDG的摄取，发现18F-FDG的摄取仅在联合用药治疗时出现下降，而且下降出现在肿瘤缩小之前。这支持将18F-FDG的摄取减少作为mTOR1、MEK被同时抑制的分子标记，这个可以作为今后临床试验中非侵入性监测药效的方式。
De Raedt等[21]在NF1基因缺失的MPNSTs肿瘤细胞中发现了SUZ12基因的缺失。他们在NF1缺失和NF1野生型的胶质细胞瘤中敲除SUZ12基因，发现仅在NF1基因缺失肿瘤细胞中出现了细胞增殖的加速，而NF1野生型的瘤体没有改变。SUZ12基因编码的多梳蛋白复合物2能维持H3K27ME3-抑制蛋白转录因子的稳定。当SUZ12基因缺失时，促进转录的因子H3K27Ac增多，在协同Ras细胞活化增殖的同时，招募更多溴结构域蛋白。经联合使用溴结构域蛋白抑制剂JQ1与PD-901，使NF1、SUZ12基因缺失的MPNSTs小鼠的瘤体平均缩小了67%。超过半数的小鼠缩小了75%。而单用JQ1或PD-901仅起到了维持瘤体稳定的效果。
De Raedt等[22]研究发现，因为MPNSTs的肿瘤细胞对能产生内质网压力的诱导剂十分敏感，如毒胡萝卜素、衣霉素、热休克蛋白抑制剂。研究者发现单用热休克蛋白抑制剂IPI-504或西罗莫司没有在敲除NF1及p53的MPNSTs小鼠模型上看到瘤体的显著缩小，而联合用药组的小鼠在第3～5天瘤体平均缩小达到49%。
许多研究已经显示NF1-OPG的发生发展依赖mTOR的异常活化[9,26,27]以及EGFR基因的突变、扩增或过表达[3]。Yalon等[28]对19例低分化的脑胶质瘤患儿(其中8例为NF1患儿)，进行了埃罗替尼(65 mg·m-2·d-1)与西罗莫司(0.8 mg/m2，2次/d)为期12个月的治疗。结果显示联合治疗在患儿中有良好的耐受性，并且有延迟疾病进展的作用，特别是在NF1患儿中疗效突出。1例NF1患儿在治疗1年后出现了部分反应(>50%的瘤体缩小)，另1例NF1患儿在停药2个多月期间处于疾病稳定状态(瘤体缩小变化小于25%，治疗前的轻偏瘫症状消失)，其余患儿的疾病稳定状态维持时间从治疗起至13～18个月。
儿童低分化的星形细胞瘤普遍表现出过表达VEFGR，基于此Packer等[29]用贝伐单抗与伊立替康联合治疗10例复发的低分化胶质瘤患儿(平均年龄5.2岁，3例为NF1患儿)。在治疗两个疗程后，3例NF1患儿，有微小和部分反应，同时还出现了体重增加、视力及行为改善等临床表现。
所有作者均声明不存在利益冲突
