机体在感染、外伤或应激状态下会引起肠道功能障碍，肠黏膜屏障损伤是危重患者常见的病理生理过程，肠道是严重感染、组织缺氧缺血时受影响最早和最严重的器官之一，肠道损伤后导致大量菌群易位，从而引起肠源性感染、肠源性内毒素血症及肠源性脓毒症。胃肠屏障功能障碍与危重患者的预后密切相关。本文具体论述正常肠道屏障功能，胃肠功能障碍，外伤、应激对肠屏障功能的影响，及菌群和内毒素易位对机体的影响和预防与治疗。
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肠屏障是指肠道能够防止肠内的有害物质如细菌和毒素穿过肠黏膜进入人体内其他组织、器官和血液循环的结构和功能的总和。肠道作为一个复杂的器官，其不仅对食物的摄取、消化、吸收、合成代谢和排泄发挥基本作用，而且通过形成有效的屏障来抑制细菌、毒素、抗原和细胞因子等有害物质的吸收[1]，以防止肠腔内细菌的传播和细菌及内毒素的易位造成全身器官和组织损伤。危重状态时，全身炎症反应、毛细血管渗漏、血管舒缩功能障碍，都会累及胃肠脏器，肠道损伤导致菌群易位，进而引起肠源性内毒素血症、胃肠功能衰竭，甚至多器官功能衰竭而危及生命。因此，在实际临床工作中，应积极处理危重患者的胃肠道症状，并根据胃肠损伤程度给予相应的治疗措施，以保护危重患者胃肠功能，从而改善预后，提高存活率。
肠屏障覆盖约400平方米的表面，其能量消耗大约占身体的40%[2]。肠道屏障功能是指肠道上皮具有分隔肠腔内物质，防止病原微生物和有毒的腔内物质进入体内，同时调节营养素、电解质和水的吸收[3]。肠道正常屏障主要包括以下几个方面[4,5]。
正常情况下，肠黏膜上皮细胞、细胞间紧密连接与菌膜三者构成肠道的机械屏障，其能有效阻止细菌及内毒素等有害物质透过肠黏膜进入血液，是肠黏膜屏障的结构基础。
其主要由肠道免疫系统的细胞群组成，通过细胞免疫和体液免疫防止致病性抗原对机体的伤害。肠黏膜免疫系统由淋巴结，固有层和上皮细胞组成，肠道微生物群的组成属于正常的黏膜免疫系统。肠道微生物和黏膜免疫不断相互作用以达到肠内稳态，其在胃肠道的细胞免疫中发挥重要作用。
肠道中定植的正常菌种间的平衡使其维持菌群稳定。正常肠道菌群由大肠杆菌、产气杆菌、肠球菌属、变形杆菌和双歧杆菌属等组成，这些菌群保持一定的比例与宿主的微空间结构，形成一个相互依赖又相互作用的微生态系统，这种微生态平衡构成了肠道的生物屏障。此外，肠道的推进式蠕动可以防止肠腔内容物的淤滞和细菌的过度增殖，保持肠黏膜绒毛细胞间的紧密连接，对于维持正常的肠屏障功能具有重要意义。
包含胃肠道的生理性分泌液(如胃肠液、黏液等)与肠道正常菌群，肠道分泌的大量液体可冲洗清洁肠道，稀释毒素，使潜在的条件致病菌难以黏附到肠上皮上，是肠道屏障的重要组成部分。
Cummings等[6]于2004年采用术语"黏膜屏障"来描述将体内环境与腔内环境分离的复杂结构。胃肠屏障功能障碍是各种原因引起的胃肠黏膜损伤、萎缩，肠通透性增加，肠道菌群失调，从而导致细菌易位和(或)内毒素血症，并可诱发、加重全身炎症反应和多器官功能障碍。严重的创伤或应激状态下会引起胃肠屏障功能障碍，包括解剖结构的损害及生理功能的紊乱。有资料显示儿童危重病出现急性胃肠功能衰竭者病死率达75%[7]，其发生原因主要有以下几方面[8,9,10,11]：(1)肠道通透性增加：肠缺血增加肠道通透性，引起缺血性损伤及其后的细菌易位和系统性炎症反应。缺血损伤和随后的再灌注诱导的氧化损伤参与急性胃肠损伤的发展，腹腔内脏器血流低灌注、再分布使肠系膜血流减少，从而引起胃肠黏膜的缺血，导致急性胃黏膜病变和消化道出血等。(2)创伤及应激下机体处于高代谢状态，如负氮平衡、酸中毒、高血糖症，同时存在胃肠蠕动障碍，腹胀、反流、腹泻和胃潴留等，严重者可出现中毒性肠麻痹。(3)胃肠屏障破坏：肠黏膜屏障功能破坏，同时伴有肠消化吸收功能障碍，肠道菌群平衡调节失调，细菌和内毒素易位，导致全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征(multiple organ disfunction syndrome，MODS)；肠黏膜吸收功能的变化，导致缺乏营养而肠黏膜萎缩。
由于近年来对危重患者胃肠功能衰竭无普遍诊断标准，Reintam等[12]提出胃肠功能衰竭评分(gastrointestinal failure score)：0＝正常胃肠功能；1＝肠内喂养计算需求不足50%或3 d后无喂养腹部手术；2＝食物喂养不耐受(food intolerance，FI)或腹内高压(intra-abdominal hypertension，IAH)；3＝FI和IAH；4＝腹腔综合征(abdominal compartment syndrome)。其通过对入院后接受机械通气，留在ICU超过24 h的危重患者的前瞻性研究发现，在ICU前3 d，平均胃肠功能衰竭评分高与高病死率相关。胃肠功能衰竭患者(同时发生急性胃肠损伤和FI)其ICU病死率为28.1%，而无胃肠功能衰竭患者为10.8%。Piton等[13]研究显示，近50%的ICU患者有肠细胞损伤。几项研究证实，ICU中胃肠功能障碍症状频发，多达62%的患者1天至少出现1项胃肠症状[14,15]。
2012年，欧洲重症监护医学协会(ESICM)腹部问题工作组(WGAP)根据现有证据和目前对病理生理学的了解，提出了具有四级严重程度的急性胃肠道损伤以及喂养不耐受综合征和胃肠症状(例如呕吐、腹泻、肠麻痹、高胃残留量)的定义[16]。过去使用了不同的方法来定义胃肠功能衰竭。最近，已经提出术语"急性胃肠损伤(acute gastrointestinal injury，AGI)"来具体描述作为MODS一部分的胃肠功能障碍[17]。
多项研究显示，在大面积烧伤、重症胰腺炎等重症患者中，当其肠屏障功能受损，存在于肠腔内的细菌及内毒素向肠淋巴结、门静脉系统及外周血易位，引起黏膜下层免疫细胞异常激活、释放，进而引发系统性炎症反应综合征，甚至MODS[18,19,20]。颅脑损伤后并发急性胃黏膜病变，亦称Cushing溃疡。颅脑损伤后急性胃黏膜病变发病机制涉及机体神经内分泌失调、胃酸分泌增加、胃黏膜屏障功能受损及胃黏膜能量代谢障碍等，是多因素综合作用的结果[21]。王天懿等[22]通过研究大鼠不同程度创伤性脑损伤表明：大鼠颅脑损伤后6 h有胃黏膜细胞的水肿、变性，12 h、24 h出现上皮细胞破损、脱落、溃疡形成，支持颅脑损伤早期即可发生胃黏膜损伤的观点。Biteghe-Bi-Nzeng等[23]通过评估神经外科重症监护室创伤性脑损伤患者住院早期发生胃肠道出血的局部危险因素发现，创伤性脑损伤后24 h内，皮质醇、促肾上腺皮质激素和胃泌素的总浓度与损伤程度成正比增加；低格拉斯哥昏迷量表评分、低血红蛋白、高浓度胃泌素和促肾上腺皮质激素(>100 pg/ml)是危险因素，可作为创伤后胃肠道出血的预测指标。严重的创伤性脑损伤患者胃肠道出血风险高，病死率高。Osuka等[24]的一项前瞻性研究表明，入院时高肠道脂肪酸结合蛋白水平与随后的肠道损伤对MODS的发生起重要作用。陈鑫等[25]研究发现，严重烧伤大鼠肠淋巴结中调节性T细胞表达明显高于正常对照组，其导致肠道免疫抑制。肠内毒素的易位与严重烧伤大鼠的调节性T细胞表达密切相关。李军等[26]通过研究严重多发性创伤患者AGI分级与血浆二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO)水平的关系，结果表明：DAO水平在评估多发性创伤患者的创伤和AGI分级的严重程度方面具有一定的临床意义。
细菌易位是正常肠内生物体通过由于严重的肠屏障损伤而增加的肠通透性移动到肠道以外的各种器官的现象[3]。肠上皮形成肠腔和系统循环之间的屏障，病理状况(例如休克、外科应激或创伤)会改变肠上皮，导致细菌/内毒素从肠腔易位到体循环，Woodcock等[27]发现细菌易位的主要因素是肠道屏障受损。感染多数由侵袭在机体防御屏障受损部位的微生物引起，所以肠道内含有大量的细菌及其毒性产物的情况下，当肠黏膜屏障功能失调时，更易发生全身菌血症和脓毒性休克[28]。肠道屏障损伤被认为是脓毒症或多器官功能衰竭的重要机制之一[29]。在一项大型前瞻性研究中，将腹部手术患者纳入研究，除外任何腹膜内有污染的或术前曾使用过抗生素的患者；除外淋巴结取样不可行或临床不适；除外怀疑腹腔内感染，且腹腔内拭子培养阳性者。其采用标准微生物技术分析448例行腹部手术患者的肠系膜淋巴结、浆膜刮片和外周血，结果证实15.4%的患者存在细菌易位，并且其术后脓毒症发生率显著增加[30]。在多种动物模型(包括热损伤模型)中，已经广泛地研究了肠内细菌易位的发生机制。事实上，尽管可以在各种动物模型中诱导细菌易位，但必须存在三种基本病理生理因素中的一种，这些基本条件包括：(1)破坏正常的肠道菌群，导致革兰阴性肠道细菌过度生长；(2)肠道黏膜屏障的物理破坏或损伤；(3)免疫防御受损[31]。
肠内生物体产生的内毒素流入血液称为肠内毒素血症。肝脏是内毒素清除解毒的主要部位，也是肠道屏障的最后防御，即"肠-肝轴线"系统，是防御内毒素易位的重要脏器。肝脏病变(肝硬化、胆道阻塞等)时，肠黏膜结构变化：细胞间隙扩大，血管充血、水肿，纤维肌肉增生，肌层增厚；其可能促进细菌过度生长，并导致内毒素血症或脓毒症[32]。
Hurley等[33]对脓毒症患者的研究发现，内毒素血症与革兰阴性菌血症检出率存在一致性，特别是大肠杆菌菌血症。脂多糖为革兰阴性菌的主要成分，细菌在快速生长过程中或死后释放出来，其主要来源为肠道。多项研究表明，大肠杆菌是最常见的肠道屏障损伤24 h后转移至肠外器官的细菌，肠系膜淋巴结是最常见的阳性培养组织[34,35]。内毒素血症可引起一系列病理生理改变[2]。徐晓筑等[36]研究轻、中、重型不同程度颅脑损伤患者发现，颅脑损伤后早期血浆内毒素含量即显著升高，于伤后48 h达峰值。彭明生和黄显凯[37]研究严重多发性损伤患者胃肠功能障碍与血浆内毒素水平的关系，结果表明，严重创伤后内毒素明显上升，其水平变化不仅与创伤的严重程度有关，而且与胃肠功能障碍的程度密切相关。
刘媛琪和熊玉霞[38]提出肠道菌群和内毒素通过肠腔易位进入其他组织器官，激活多种炎症因子释放，从而引发炎症级联反应，对机体构成"二次打击"。Tian等[39]研究显示，在急性重症胰腺炎中，炎症因子的瀑布式释放，致肠黏膜缺血-再灌注损伤，造成严重的氧化应激和肠黏膜细胞的严重凋亡。肠免疫功能障碍，致肠淋巴细胞失衡，从而加重胰腺损伤。
血清学检测是诊断肠屏障功能障碍的重要依据。
内毒素是革兰阴性菌细胞壁的脂多糖成分，正常情况下机体肠腔内含有大量细菌和内毒素，所以监测外周血中的内毒素水平有利于判断肠屏障功能。
血浆D-乳酸是肠道固有细菌的代谢终产物，几乎哺乳动物机体的各种组织均不产生，血浆中的D-乳酸基本上来源于肠道，肠屏障破坏时，肠黏膜通透性增加，此时肠道中细菌产生的大量D-乳酸通过受损黏膜经循环入血。监测血中D-乳酸水平可及时反映肠黏膜损害程度和通透性变化。
DAO只存在于哺乳动物小肠绒毛层，在其他组织和细胞中几乎不存在，是肠黏膜细胞的标志酶，生理状况下血浆中DAO活性很低，肠黏膜细胞受损、坏死后该酶释放入血，或随坏死脱落的肠黏膜细胞进入肠腔内，导致血浆和肠腔DAO活性增高。因此，DAO是反映小肠黏膜屏障功能完整性和损伤程度较为理想的指标。
在创伤性休克或应激时，胃肠道最早发生缺血缺氧，进一步引起菌群易位、内毒素血症。很多文献表明胃肠损伤与危重患者不良预后密切相关[40,41]。因此，采取措施维护胃肠屏障功能、治疗内毒素血症是危重病医学的重要任务。这些措施包括：(1)治疗原发病：如休克患者应迅速有效地复苏，尽快恢复肠道的血供、氧供，除此之外，应采用分阶段、个体化、联合生态免疫营养等综合营养支持治疗，其对肠道黏膜屏障功能的损伤后修复至关重要[42]。(2)肠道支持：研究表明重症患者入ICU 24～48 h开始，肠内喂养能改善临床预后，显著降低危重患者的病死率[43,44,45]，且维持胃的正常杀菌功能，能经口进食者尽量经口进食，为肠黏膜提供足够的能量，补充免疫调节性营养物质。Su等[34]研究显示，选择性肠道去污可有效预防细菌易位和内毒素血症，如尽早进食或清洁灌肠可减少肠道内细菌及内毒素量。(3)治疗内毒素血症：抗脂多糖抗体，拮抗内毒素，合理使用抗生素，避免长时间使用广谱抗生素以免发生肠道菌群紊乱。(4)改善肠道微生态环境：多项研究表明，一些共生和益生菌减轻人类炎性肠病和鼠结肠炎模型的炎症[46,47]。Carasi等[48]发现，乳酸杆菌治疗的小鼠中，肠系膜淋巴结中促炎介质的表达降低，表明乳酸杆菌减少是肠道炎症生态失调的重要因素。因此，益生菌可作为重新平衡肠道菌群的手段。据报道用乳酸杆菌进行治疗可以纠正细菌过度生长，稳定黏膜屏障功能，增强宿主防御[48,49]。因此，平衡肠道微生物群可有效治疗慢性炎症疾病[4]。(5)中药治疗：大黄、丹参[50]。
越来越多的证据表明，肠屏障功能损伤可能突然发生，例如发生重大创伤，导致革兰阴性细菌脓毒症和MODS，或逐渐导致慢性炎症疾病[2]。肠屏障功能已成为判断危重患者预后的一个重要标志，因此研究其与肠源性内毒素血症的关系具有重要的临床意义，现代治疗的方向更多转向抑制细菌内毒素合成和释放、拮抗内毒素的触发作用，通过阻断、抑制级联的炎症反应，从而减少其发病率，降低病死率。
所有作者均声明不存在利益冲突
