基于基因工程的遗传性小血管病模型、慢性高血压模型、动脉粥样硬化饮食模型和低灌注模型是目前脑小血管病研究中常见的四大类动物模型，它们在一定程度上模拟了脑小血管病的病理生理特点，也具有各自模型研究的优劣。未来脑小血管病疾病模型研究应该构建出包括遗传因素在内的、多种血管危险因素叠加的脑小血管病模型，模拟出更符合临床发病特点的动物模型。
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脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指一组病因各异、以累及脑部小血管为主的脑血管病，主要受累血管是小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉、微静脉，其病因学分类包括了以下六型：小动脉粥样硬化型脑小血管病、散发性或遗传性淀粉样脑血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）、除CAA以外的其他遗传性脑小血管病、炎症和免疫介导的脑小血管病、静脉胶原病、其他病因继发的脑小血管病[1]。临床上以小动脉粥样硬化型脑小血管病最为常见，其病理改变主要是小血管管壁的脂质透明样变性、粥样硬化狭窄或闭塞、继发的小动脉瘤样扩张等[1]，新近皮质下小梗死、血管源性白质高信号、血管源性腔隙、脑微出血、血管周围间隙和脑萎缩是CSVD常见的影像学标志物[2]。由于国际上缺乏公认的脑小血管病动物模型，目前对于CSVD病因机制研究主要以流行病学的观察性研究为主，因此建立一种模拟人类CSVD病理生理的动物疾病模型对于深入探索CSVD的细胞-分子机制具有重要的意义。
目前，CSVD疾病动物模型按照诱导机制主要分为四类：基因工程模型、慢性高血压模型、基于动脉粥样硬化相关危险因素的饮食模型、低灌注模型，通过比较不同动物模型建立的方法、病理特点及优劣点，为未来更好地研究CVSD动物模型指明方向。
遗传性脑小血管病包括人类伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）及遗传性淀粉样脑血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）等。目前利用基因工程技术已构建了遗传性脑小血管病转基因小鼠，如Notch3转基因小鼠表达突变Notch3基因，模拟CADASIL的病理生理过程，在电镜下可以观察到在血管平滑肌内聚集Notch3蛋白和嗜锇颗粒物沉积。但由于Notch3转基因小鼠在组织病理学上并未观察到弥漫白质病变和多发腔隙性梗死，也尚未有动物行为学上的认知或运动功能障碍报道，故Notch3转基因小鼠更多被认为模拟临床前期的CADASIL[3]。除此之外，目前已构建出多种遗传性淀粉样脑血管病的转基因小鼠模型，如APP23、APPDutch、APP/Ld2小鼠等，这类模型主要是以Aβ前体蛋白（Aβ precursor peptide，APP）基因突变或联合PS1、PS2、ApoE基因突变而构建的CAA转基因模型，可以观察到Aβ在血管壁沉积和在新皮质、海马、丘脑等脑区内多发老年斑形成[4]。上述基因工程模型鼠的优点在于遗传背景及病理改变明确，缺点在于不能反映临床上最为常见的小动脉粥样硬化型脑小血管病的病理生理过程，故一般只适合于研究遗传性脑小血管病。
自发性高血压大鼠（spontaneous hypertensive rat，SHR）是1963年京都医学院Okamoto等利用有显著高血压症状的远交群Wistar Kyoto雄性鼠和带有轻微高血压症状的雌性鼠选择性交配培育的自发高血压大鼠，高血压自发率100%，一般在出生后血压随年龄而逐渐升高，生后第10周雄鼠平均收缩压为200~350 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），雌鼠平均收缩压为180~200 mmHg，长期高血压导致动脉粥样硬化、阻力血管收缩引起心脏负荷增加、心肌肥大以及肾素-血管紧张素系统激活。SHR是目前公认的最接近原发性高血压病的动物模型，被广泛应用于原发性高血压病、降压药筛选、心功能不全等临床前研究。1974年，Okamoto在SHR基础上培育出具有卒中倾向的易卒中型自发性高血压大鼠（stroke-prone spontaneously hypertensive rat，SHR-SP），雄性SHR-SP卒中自发率高达80%，常见的脑梗死位于大脑前内侧皮质、枕叶（69.8%）和基底节区（24.5%），病灶分布以穿支动脉供血区域为主，比如基底节区外侧豆纹动脉、Heubner′s动脉供血区，此外在颅内大动脉远端分支的分水岭区也存在典型的动脉病变[5]，这种多发的腔隙性梗死恰好模拟了高血压相关性脑小血管病的病理特点。
Dahl盐敏感性大鼠（Dahl salt-sensitive rat，DS rat）是1960年Dahl在Sprague Dawley大鼠长期给予高盐饮食后培育而来，在正常饮食时也会发生高血压，而如果接受高盐饮食（8% NaCl）则可以诱导出严重、甚至致死性高血压病，同样会出现心肌肥厚、慢性心功能不全、高血压肾病等病理生理改变。Dahl盐敏感性大鼠开始高盐饮食的周龄、摄入盐浓度、高盐饮食持续时间及性别等是影响高血压形成的重要因素。高盐诱导高血压形成机制尚未完全阐明，可能与高盐激活RAAS、血容量增加等有关。在正常生理状态下对大鼠长期给予高盐饮食，当盐摄入量超过肾脏排泄能力时可以诱导盐负荷增高性高血压，国内研究表明成年Wistar大鼠接受8%高盐饮食12周的高血压成模率最高[6]。此外，由于高盐饮食诱导的高血压模型建模周期长，因此实验中常将高盐联合药物干预或肾切除术以缩短高血压诱导时间。
肾血管性高血压动物模型的病理生理基础是模拟肾动脉狭窄所导致的肾内灌注压下降，刺激肾球旁细胞分泌大量肾素，从而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone，RAAS）和交感神经系统，引起血管收缩、水钠潴留、容量负荷增多、血压升高，属于肾素依赖型高血压模型。根据手术干预方式不同可以分为"双肾双夹"、"双肾单夹"、"单肾单夹"等，其中以双肾单夹模型较为经典常用，建模中多采用U型银夹缩窄肾动脉，银夹内径决定了动脉缩窄程度，受到动物体重、个体肾血管发育差异等因素影响，实际建模时难以统一肾动脉缩窄程度。此类高血压模型优点在于术后高血压效应持续，有利于观察慢性高血压继发的靶器官损伤，如心室和血管重构、小动脉病变等；缺点主要在于肾动脉缩窄程度不易于控制，肾动脉残余管径太小可能造成肾脏缺血性坏死、肾功能衰竭，而肾动脉残余管径的血流量基本满足肾代谢需求则不易造成稳定的高血压，另一方面，该模型合并慢性肾功能损害，后者继发水、电解质、内分泌代谢异常本身也可能参与到小血管病损害的进程中，从而增加了下游机制研究的复杂性。
常用于诱导高血压的药物包括DOCA、L-NAME、AngⅡ等，如过量摄入醋酸脱氧皮质酮（deoxycorticosterone acetate，DOCA）诱导高容量负荷为主的高血压；通过口服或注射一氧化氮合酶抑制剂亚硝基左旋精氨酸甲酯（L-NAME）可以抑制NO依赖的血管舒张效应，引起血管内皮细胞氧化应激损伤、血管收缩，通常在给药4周左右可以诱导出高血压[7]；通过皮下埋植微渗透泵在体灌注血管紧张素Ⅱ（400 ng·kg-1·min-1）诱导高血压发生，4周后可以在主动脉和三级肠系膜动脉观察到管壁纤维化增厚等血管重塑的病理改变[8]。上述药物性高血压模型的优点在于建模周期短、血压波动比较小，适合于以观察血压变化为主的研究，如高血压药物筛选；缺点在于需要建立适合长期给药方式，并且短时间内小血管损害不明确，目前暂无应用于CSVD研究。
基于动脉粥样硬化危险因素诱导的饮食模型应用较广泛的包括高脂饮食诱导模型、糖尿病模型、高同型半胱氨酸模型等。高脂饮食模型是基于"脂质沉积学说"而构建的动脉粥样硬化模型；通过高热量饮食联合β细胞毒性药物，如链脲佐菌素注射是诱导糖尿病相关动脉粥样硬化的经典方式；利用亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因缺陷小鼠（MTHFR+/-）或高蛋氨酸、低维生素B6/叶酸/B12饮食诱导是两种高同型半胱氨酸常用的诱导建模方法，动脉粥样硬化、内皮细胞免疫炎症激活、血脑屏障损伤等是该模型主要的病理生理特点。上述动脉粥样硬化饮食模型的优点在于模拟了血管危险因素致动脉粥样硬化的效应机制，诱导处理简便、无创伤性，缺点在于诱导周期长，现有文献报道多以大、中动脉粥样硬化改变为显著。
根据诱导低灌注所累及的血管数量可以分为单侧颈动脉闭塞、双侧颈动脉闭塞（2 vessels occlusion，2-VO和双颈动脉+双椎动脉闭塞（4 vessels occlusion，4-VO）模型，由于双椎动脉闭塞的手术操作存在一定难度，也有利用沙土鼠缺乏Willis动脉环的解剖学特点，以沙土鼠2-VO模拟4-VO模型诱导的全脑低灌注，实际研究中仍以2-VO模型即永久性双侧颈动脉闭塞（bilateral carotid arteries occlusion，BCAO）最为常用。BCAO模型通过永久性结扎双侧颈动脉使脑血流在短时间内急剧下降，长期低灌注导致神经元缺血缺氧而空泡化变性、坏死，星形胶质细胞增生，少突胶质细胞丢失，认知功能障碍一般出现在术后4~5周，经过数周至数月后借椎-基底动脉系统代偿供血又逐渐恢复到闭塞前的脑血流量。由于BCAO模型诱导的脑血流下降是骤然发生的，不符合临床CSVD慢性缺血缺氧的过程，因此研究也有采用微线圈缩窄模拟双侧颈动脉狭窄的动物模型，其脑血流及组织病理学改变与BCAO模型相似[9]。
目前尚缺乏能完全涵盖人类小动脉粥样硬化型脑小血管病的理想动物模型。自发性高血压大鼠模型模拟了高血压相关性脑小血管病的病理特点，高同型半胱氨酸血症模型模拟了CSVD临床上的认知损害和影像学上的微出血，慢性高血压模型与动脉粥样硬化饮食诱导模型的结合可能更接近CSVD病理特点。在未来，随着基因测序、CRISPR-Cas9等先进的基因编辑技术的推广应用，我们对于脑小血管病、动脉粥样硬化的遗传学认识将不断丰富，基因工程小鼠和获得性血管危险因素诱导干预可以更紧密地联系在一起，成为CSVD疾病动物模型的重要补充。因此，我们认为，未来CSVD疾病模型研究应该构建出包括遗传因素在内的、多种血管危险因素叠加的CSVD模型，模拟出更符合临床发病特点的动物模型。
所有作者均声明不存在利益冲突
