血小板减少是临床中常见的疾病，严重者可危及生命。血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)可有效提高血小板减少患者的血小板计数，减少输血依赖。目前，第2代TPO-RA艾曲波帕已被批准用于慢性免疫性血小板减少症(cITP)、重型再生障碍性贫血(SAA)及慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染等疾病相关血小板减少。笔者拟就艾曲波帕在血小板减少中的应用进展进行综述。
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艾曲波帕(eltrombopag，EP)是通过促进巨核细胞分化、增殖，促进血小板生成的第2代血小板生成素受体激动剂(thrombopoietin-receptor agonists，TPO-RA)，其结合于骨髓巨核细胞血小板生成素受体(thrombopoietin-receptor，TPO-R)的c-Mpl跨膜区，引起细胞质的Janus激酶(Janus kinase，JAK) 2和酪氨酸激酶(tyrosine kinase，Tyk)2的活化，随后引起STAT5、MAPK、AKT、ERK1/2等信号通路相关因子的磷酸化，诱导巨核细胞增殖和分化，刺激血小板生成[1]。2008年，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准EP在美国上市，用于成年人慢性免疫性血小板减少症(chronic immune thrombocytopenia，cITP)的治疗，2010年3月11日，EP经欧盟批准于欧洲上市，用于成年人cITP的治疗，2012年美国FDA批准其用于慢性丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染导致的血小板减少患者，进一步扩大了其适应证。2014年8月26日，美国FDA批准EP用于治疗重型再生障碍性贫血(severe aplastic anemia，SAA)患者，2015年批准其用于6岁以上儿童cITP的治疗。近期，EP已获得国家食品药品监督管理总局批准，正式在中国上市。笔者就EP在各种原因所致的血小板减少中的应用进展进行综述。
EP通过诱导巨核细胞增殖和分化，刺激血小板生成，发挥对成年人cITP的治疗作用。一项多中心、随机、双盲、对照Ⅱ期临床试验纳入117例复发/难治性cITP成年患者，其血小板计数<30×109/L，EP 30 mg/d组(n＝30)、EP 50 mg/d组(n＝30)、EP 75 mg/d组(n＝28)和安慰剂组(n＝29)患者治疗43 d血小板计数>50×109/L的患者比例为28%(8/29)、70%(19/27)、81%(21/26)和11%(3/27)，其中，80%以上的EP 50 mg/d组及EP 75 mg/d组患者在治疗15 d时血小板计数>50×109/L；上述4组患者治疗期间出血事件发生率分别为17%(5/30)、7%(2/30)、4%(1/28)和14%(4/29)[2]。该结果提示，EP可有效提高复发/难治性cITP成年患者血小板计数，减低出血事件的发生风险。一项多中心、随机、双盲、对照Ⅲ期临床试验采用EP(50 mg/d×27 d，27 d后若血小板计数<50×109/L，则增至75 mg/d)治疗110例cITP成年患者，结果显示59%(43/73)的EP组患者治疗43 d血小板计数>50×109/L，而安慰剂组只有16%(6/37)患者达到该标准；EP组无需增高剂量患者为39例，需要增高剂量患者为34例，并且增高剂量后10例(29%)患者获得治疗反应；2组3～4级药物相关不良反应发生率相近(3%比3%)[3]。该结果表明，EP可以有效提升cITP成年患者血小板计数，较安慰剂组，EP组患者的不良反应并未增加。一项关于中国cITP成年患者对不同剂量EP的治疗反应的研究结果显示，治疗2周后12.5 mg/d组、25 mg/d组、50 mg/d组及75 mg/d组患者血小板计数达(50～150)×109/L的患者比例分别为20%、27%、30%、30%；治疗≥6周后，超过42%的50 mg/d组和75 mg/d组患者可达上述血小板计数水平，而12.5 mg/d组和25 mg/d组达该标准患者比例<30%；治疗24周后，4组血小板计数>250×109/L的患者比例分别为3%、7%、16%、24%；4组血栓事件发生率分别为1%、4%、10%和16%。此外，该试验建议EP初始剂量为25 mg/d，每2周逐渐增高剂量[4]。中国另一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究纳入155例cITP患者，接受EP治疗(25～75 mg/d)，EP组(n＝104)治疗42 d后血小板计数>50×109/L的患者比例为57.7%(60/104)，对照组(n＝51)为6%(3/50)，2组比较，差异有统计学意义(P< 0.001)[5]。该结果提示，中国cITP患者EP药物代谢动力学与东亚患者类似，以25 mg/d为初始剂量能有效提升血小板计数，减少出血。有研究采用EP治疗65例血小板计数为(20～50)×109/L的cITP成年患者，EP剂量为50 mg/d，以治疗6周再停药≥4周为1个周期，连续3个周期，结果显示，80%(52/65)患者在第1个给药周期后即获得良好的反应，这部分患者中仍有87%的患者在后续第2、3个给药周期表现出良好的血小板计数上升反应[4]。该结果表明，EP具有良好的提升cITP患者血小板计数的作用。
此外，对于经激素及静脉注射入免疫球蛋白治疗无效的cITP成年患者，因其围手术期并发症风险较高，限制脾切除的应用。而EP升高患者血小板计数水平，可降低脾切除围手术期并发症发生率，有研究推荐常规联合使用低分子肝素以预防血栓形成[6]。
上述研究EP的给药时间多小于6个月，因此长期使用EP治疗cITP的疗效及安全性仍需要进一步评估。Saleh等[7]评估长期使用EP的疗效、安全性及耐受性的研究，共计纳入299例ITP患者，EP中位维持治疗时间为698.5 d(2～1 267 d)，其中，249例患者服用EP时间>26周，210例服药时间>52周，188例服药时间>78周，138例服药时间>104周。该研究结果显示，脾切除ITP组(n＝115)及非脾切除ITP组(n＝184)至少发生1次血小板计数>50×109/L的患者比例分别为80%(92/115)和88%(162/184); 299例患者中，基线期56%(168/299)的患者发生1～4级出血事件，治疗2年后降至20%(8/41)，3年后降至11%(1/9)；仅38例(13%)患者因药物相关不良反应退出试验。该研究提示，长期使用EP治疗cITP安全有效，患者耐受性好。
2017年，Wong等[8]采用EP长期治疗302例cITP成年患者，其中EP治疗中位时间为2.37年(2～8.76年)，60%(180/302)患者至少治疗2年，35%(107/302)患者至少治疗3年，结果显示，259例(85.8%)患者获得至少1次治疗反应(血小板计数>50×109/L)，257例患者中有133例患者持续应答时间>25周；血小板计数<15×109/L、既往接受多次治疗和(或)脾切除患者对EP应答率较低；治疗1年后，世界卫生组织(World Health Organization, WHO) 1～4级出血症状由治疗前的57%(171/302)降至16%(13/80)，41例(14%)患者因药物相关不良反应退出试验(包括肝功能损害7例、白内障4例、深静脉血栓3例、脑梗塞2例、头痛2例、骨髓纤维化2例、其他不良反应各1例)。该结果表明，长期使用EP治疗成年人cITP安全有效。
EP治疗成年人cITP的常见药物相关不良反应为头痛、鼻咽炎，而严重的不良反应则包括血栓形成、肝功能损害、白内障、骨髓纤维化等[8]。一项Ⅲ期RAISE研究纳入197例血小板计数<30×109/L的难治性ITP成年患者，将其随机分成EP组(n＝135)和安慰剂组(n＝62)。该研究结果显示，经6个月治疗后，79%(106/135)EP组患者获得治疗反应[血小板计数为(50～400)×109/L]，而安慰剂组仅为28%(17/62)；EP组有24例(18%)患者接受抢救性治疗，而安慰剂组有25例(40%)患者接受抢救性治疗，2组比较，差异有统计学意义(P＝0.001)；EP组至少1次出血事件发生率为79%(106/135)，而安慰剂组为93%(56/62)，其中EP组仅有1例患者发生严重出血事件，安慰剂组有4例(7%)；EP组出现血栓事件、丙氨酸转氨酶水平轻度升高、总胆红素水平升高患者分别为3例(2%)、9例(7%)和5例(4%)，而安慰剂组发生上述药物相关不良反应患者为0例、2例(3%)和0例[9]。该结果表明，EP治疗成年人cITP不良反应可耐受。虽然上述研究中，患者血栓事件的发生并不与血小板计数的增高相符，但是基于EP增加血栓形成的危险风险，Wörmann[10]建议对该类患者应维持血小板计数>50×109/L，无需达到血小板计数>100×109/L的目标。
cITP成年患者接受TPO-RA治疗后是否会发生骨髓纤维化，目前尚无统一结论。Brynes等[11]研究评估骨髓活检标本中网硬蛋白水平，截至2013年2月，该研究共采集117例cITP患者的232份骨髓活检标本(包括10份EP治疗前标本、217份治疗中标本和5份治疗后标本)，117例患者中，EP用药超过2、3、4年的患者比例分别为92%(108/117)、63%(74/117)和44%(52/117)，结果显示，EP并不加重骨髓纤维化或胶原纤维沉积。
EP和罗米司亭同为二代TPO-RA，研究显示上述二者并无交叉耐药性，对于EP或者罗米司亭治疗无应答的cITP患者，交换用药可能使患者临床受益[12]。一项真实世界研究纳入124例cITP成年患者，结果显示，罗米司亭组(n＝55)总反应率达80.0%(44/55)，而EP组(n＝69)达94.2%(65/69)；接受罗米司亭与EP治疗的非脾切除患者反应率分别为81.8% (36/44)与EP 95.1% (59/62)，均高于脾切除者的72.7% (8/11)与EP 71.4% (5/7)，2组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；罗米司亭组平均反应时间为30个月，EP组为15个月，2组比较，差异亦有统计学意义(P<0.05)；2组血栓事件发生率分别为2%(1/55)和3%(2/69)[13]。上述结果表明，非脾切除患者的治疗效果优于脾切除者，EP与罗米司亭血栓事件发生率相仿。
对于cITP成年患者经治疗获得完全缓解(complete remission, CR)后是否停用EP，目前尚无统一标准。研究显示，260例接受EP治疗的ITP患者中，201例获得CR，80例患者停用EP，其停药原因包括血小板计数>400×109/L、EP减低剂量过程中维持持续缓解、患者要求、药物相关不良反应(转氨酶水平升高、腹泻、血栓形成)等；49例接受评估患者中，26例停用EP后并且无其他治疗方案，在中位随访时间9个月(6～25个月)仍获得持续缓解[14]。希腊研究者发现，cITP患者使用EP治疗达CR后，可以将EP减低剂量(每周选择使用2、3、5 d)，可有效维持患者的CR状态[15]。
Bussel等[16]采用EP治疗年龄<18岁cITP患儿的研究结果显示，EP组(n＝45，包括12～17岁患儿16例、6～11岁患儿19例和1～5岁患儿10例)和安慰剂组(n＝22，包括12～17岁患儿8例、6～11岁患儿9例和1～5岁患儿5例)治疗后血小板计数至少1次≥50×109/L的患儿比例分别为62%(28/45)和32%(7/22)，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患儿头痛发生率30%(13/45)和43%(9/22)，上呼吸道感染发生率为25%(11/45)和10%(2/22),腹泻发生率为16%(7/45)和5%(1/22)；EP组3～4级药物相关不良反应发生率为11%(5/45)，安慰剂组为19% (4/22)，其中，EP组未见血栓及恶性疾病发生[16]。该研究显示，EP用于治疗儿童cITP具有可行性。
Grainger等[17]开展的PETIT2研究纳入92例1～17岁cITP患儿，并将其随机分为EP组(n＝63)和安慰剂组(n＝29)。在双盲期，EP组2例患儿因转氨酶水平升高而退出研究，安慰剂组1例患儿因腹腔出血退出；双盲期EP组血小板计数≥50×109/L并且持续6周及以上患儿为25例(40%)，对照组为1例(3%)；2组所有年龄段患儿对治疗反应率相似(12～17岁：39%比10%；6～11岁：42%比0；1～5岁：36%比0)；双盲试验结束时，EP组1～4级出血发生率为37%(23/63)，安慰剂组为55%(16/29)；2组患儿2～4级出血发生率相似，分别为5%和7%；在为期24周的开放性试验中，完成双盲试验的EP组和安慰剂组均接受EP，80%(70/87)患儿血小板计数曾达50×109/L以上；EP组鼻咽炎(17%，11/63)，鼻炎(16%，10/63)，上呼吸道感染(11%，7/63)，咳嗽(11%，7/63)等不良反应更为常见，8%(5/63)EP组患儿出现严重不良反应(感染、转氨酶水平升高、阑尾炎)，而仅有14%(4/29)安慰剂组患儿出现严重药物相关不良反应(出血事件)。基于PETIT及PETIT2研究，美国FDA于2015年批准EP用于对糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白或脾切除术反应不佳的6岁以上cITP患者的治疗[18]。
一项Ⅱ期队列研究观察25例重型SAA患者应用EP的治疗效果，EP剂量从50～150 mg/d不等，疗程为12周，结果显示，12周后，11例(44%)患者出现至少1系血细胞计数升高，9例(36%)患者不再依赖血小板输注，6例(24%)患者血红蛋白水平获得改善(其中3例不再依赖红细胞输注)，9例(36%)患者中性粒细胞计数升高；对上述治疗有效患者进行骨髓活检复查，结果显示，造血细胞数目获得一定程度恢复，并且未增加骨髓纤维化[19]。为进一步证实该研究结果，该团队扩大研究样本量及延长观察时间，结果显示，新增的18例SAA患者中，6例患者至少出现1系血细胞改善，总体反应率为40%(17/43)，1例患者出现3系血细胞改善，4例患者出现2系血细胞改善；18例患者中，14例患者继续使用EP治疗，3系血细胞数量均有提升；5例患者在中位入组时间为28.5个月(9～37个月)后停药，在中位停药时间3个月(1～15个月)时保持稳定血细胞计数。该研究还显示，8例患者(包括6例无效者和2例有效者)，发生新的遗传学异常，如＋8，－7，del(13)及＋21等染色体异常，至随访结束无一例患者转变为白血病。基于上述研究结果，2014年8月26日美国FDA批准EP用于SAA患者的治疗。
Gill等[21]对10例难治性SAA患者进行EP治疗，EP起始剂量为25 mg/d，逐渐增加为50～300 mg/d，结果显示，6/10患者治疗有效；治疗12周后，4例患者血小板计数上升；治疗16周后，5例患者血小板计数均上升；接受中位时间为75周(16～169周)EP持续治疗的8例患者中，3例患者3系血细胞计数升高，1例患者血小板及中性粒细胞计数升高，4例患者血小板计数升高；1例患者经间断EP治疗62周后转变为急性髓细胞白血病(acute myelad leukemia, AML)，其染色体核型为7号染色体单体；治疗期间，5例患者出现可逆性色素沉着，4例患者出现消化不良，并且所有出现药物相关不良反应患者的EP剂量均>100 mg/d，停药后症状缓解。该结果提示，EP对难治性SAA有效，但是更高剂量的EP是否与SAA更佳的疗效相关，仍需进一步研究结果证实。
一项前瞻性、非随机对照Ⅰ/Ⅱ期临床试验纳入92例免疫抑制剂疗效不佳的SAA患者，对其使用免疫抑制治疗联合EP治疗，并根据EP起始时间及持续时间将其分为3个队列研究，其中队列1(n＝30)患者于第14天至6个月、队列2(n＝31)患者于第14天至3个月、队列3(n＝31)患者于第1天至6个月接受EP治疗，结果显示，治疗6个月时，3个队列中患者的血液学CR率分别为33%(10/30)、26%(8/31)和58%(18/31)，总体有效率分别为80%(24/30)、87%(27/31)和94%(29/31)；中位随访2年，存活率达97%，CD34＋细胞及早期造血祖细胞数量较治疗前显著增加；因发生严重皮疹而导致停药患者为2例[22]。该结果提示，EP联合免疫抑制治疗能够显著增加SAA患者的血液学CR率。
慢性肝病可致门静脉压升高，由于血小板在脾淤滞，从而使血小板生成素水平或活性降低，而肝炎病毒、干扰素亦可抑制骨髓造血，引起血小板计数减少，导致患者不能接受抗病毒治疗，使病毒复制及肝功能损害加重。一项国际多中心、随机、双盲、对照Ⅱ期临床研究纳入74例HCV相关血小板减少患者，其血小板计数为(20～70)×109/L，将其随机分为30 mg EP组(n＝14)、50 mg EP组(n＝19)、75 mg EP组(n＝23)和安慰剂组(n＝18)，结果显示，治疗4周后，30 mg EP组血小板计数升至100×109/L以上患者比例为75%(9/12)，50 mg EP组为79%(15/19)、75 mg EP组为95%(20/21)，而安慰剂组为0；3个EP组完成干扰素与利巴韦林联合抗病毒治疗的患者比例分别为36%(5/14)、53%(10/19)及65%(15/23)，而对照组仅为6%(1/18)[23]。亦有双盲、对照的ELEVATE研究纳入292例需手术治疗的慢性肝病患者，其血小板计数均<50×109/L，所有患者在手术前14 d开始接受EP 75 mg/d(n＝145)或安慰剂(n＝147)治疗，以评估EP是否可在手术前、后减少血小板输注。该研究结果显示，EP组72%(104/145)患者避免血小板输注，显著高于安慰剂组的19% (28/147)，并且差异有统计学意义(P<0.001)；EP组发生门静脉血栓患者为6例，安慰剂组为1例[24]。上述结果提示，EP可帮助慢性肝病患者完成抗病毒治疗，或者在接受选择性、侵入性手术的围手术期减少血小板输注需求，但与安慰剂相比，该药物可能与门静脉血栓形成的发生风险增加有关。
日本一项随机、非盲Ⅱ期临床试验评价EP对38例慢性肝病相关血小板减少患者的疗效及安全性，并按EP剂量不同分为12.5 mg/d组(n＝12)、25 mg/d(n＝13)和37.5 mg/d(n＝13)，结果显示治疗2周后，3组患者血小板计数在基线水平上分别上升了24.8×109/L、54×109/L、60×109/L；37.5 mg/d组发生严重药物相关不良反应患者为2例(包括1例胸腔积液及门静脉血栓加重和1例腹水加重)[25]。该研究者认为，对于慢性肝病患者如需进行射频消融、拔牙等侵袭性操作，操作前服用EP或许能够减少血小板输注，而日本慢性肝病患者EP推荐治疗剂量为25 mg/d，连续2周。
一项多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究纳入来源于23个国家约150个研究中心的参加ENABLE-1(n＝715)或ENABLE-2(n＝805)临床试验的HCV相关血小板减少(血小板计数<75×109/L)患者，对其进行9周或更短时间的EP(25～100 mg/d)治疗，当血小板计数达到抗病毒治疗的最低标准后，按照2∶1随机分为EP组(ENABLE-1：n＝450, ENABLE-2：n＝506)和安慰剂组(ENABLE-1：n＝232, ENABLE-2：n＝253)，对其进行为期24周或48周的抗病毒治疗。该研究结果显示，EP组持续病毒学反应(sustained virological response，SVR)率均高于安慰剂组，并且差异有统计学意义(ENABLE-1：EP组SVR率为23%，安慰剂组为14%，P＝0.006 4；ENABLE-2：EP组SVR率为19%，安慰剂组为13%，P＝0.020 2)；抗病毒治疗过程中，EP组血小板计数维持50×109/L或更高水平者达69%和81%，而安慰剂组仅为15%和23%；药物相关不良反应方面，EP组较安慰剂组有更高的肝功能失代偿比例(10%比5%)和血栓事件发生率(3%比1%)[26]。该结果提示，EP可增加HCV感染等慢性肝病所致的血小板减少患者的血小板计数，帮助其获得抗病毒治疗机会，导致SVR率显著增加。目前，1项采用EP、聚乙二醇干扰素、利巴韦林及波普瑞韦4药联合治疗慢性丙型肝炎所致血小板减少患者的开放性、前瞻性Ⅱ/Ⅲ期临床研究(SQUELCH-C)正在进行中(NCT01821625)。
AML及骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome, MDS)是骨髓造血干细胞异常克隆增生的恶性疾病，14%～30%上述患者死于血小板减少。体外试验结果显示，EP浓度为0.1～30 μg/mL并不会导致MDS或AML恶性细胞增殖及克隆形成；相反，EP能轻度抑制恶性细胞增殖，并且能促进巨核细胞分化和巨核细胞集落生成[27]。另一项研究同样发现，在低危MDS和健康个体对照骨髓单个核细胞标本中EP浓度为0.1 μg/mL时均可促进巨核细胞生成，而不改变CD34＋细胞的增殖及生存特征[28]。上述研究说明，EP可刺激巨核细胞增生，而不刺激幼稚细胞形成，这给EP在MDS或AML相关血小板减少患者中的临床应用提供理论依据。
一项Ⅱ期临床试验纳入18例低、中危MDS患者，EP剂量由50 mg/d逐渐增量至150 mg/d，56%(10/18)患者在治疗16周后获得血液学反应，大部分患者在继续治疗后2～3系血细胞获得血液学反应；3例患者血细胞计数恢复正常，不需要继续治疗，中位随访4个月血细胞计数无下降；1例患者治疗9个月后外周血出现8%幼稚细胞[29]。一项单盲、随机对照Ⅱ期研究纳入90例伴有严重血小板减少的低危及中危-1的MDS患者，结果显示EP组47%(28/59)患者获得血小板反应，而安慰剂组仅为3%(1/31)；安慰剂组严重出血事件发生率达42%(13/31)，而EP组为14%(8/59)，2组比较，差异有统计学意义(P＝0.001 7); EP组3～4级药物相关不良反应发生率为46%(27/59)，安慰剂组为16%(5/31)，差异亦有统计学意义(P＝0.005 3); EP组12%(7/59)患者发生疾病进展或转变为白血病，安慰剂组16%(5/31)患者出现该现象，二者比较，差异无统计学意度义(P＝0.81)[30]。上述研究结果显示，EP对MDS相关血小板减少有一定治疗作用，但是对于长期使用EP的疗效及安全性试验仍需要进一步研究结果证实。
一项多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验纳入98例MDS和AML患者评估EP的安全性，并将其分为EP组(n＝64)和安慰剂组(n＝34)，EP初始剂量为50 mg/d，根据血小板水平逐渐增量至100～300 mg/d，结果显示，EP组3级以上药物相关不良反应发生率为9%(6/64)，安慰剂组为12%(4/34)；EP组3级以上出血事件发生率为16%(10/64)，安慰剂组为26%(9/34)；EP组和安慰剂组分别有33%(21/64)患者和47%(16/34)患者在治疗过程中死亡，但其死亡原因与EP无显著关系，2组患者外周血及骨髓幼稚细胞比例无显著差异[31]。该研究结果显示，对于晚期MDS或AML相关血小板减少患者，EP剂量高达300 mg/d时，具有可接受的安全性。但该研究样本量较小，EP应用于高危MDS及AML患者的安全性尚需等待其他临床对照试验结果(ASPIRE、NCT01440374，SUPPORT、NCT02158936，DELTA、NCT02446145等研究)[32]。
Mittelman等[33]纳入72例中、高危MDS患者及73例AML患者的研究结果显示，EP组(n＝98)临床相关血小板减少事件发生率较安慰剂组(n＝47)显著减少(54%比69%，P＝0.032)，2组严重不良事件发生率分别为58%和68%。该研究显示，EP可能为AML及中、高危MDS患者相关血小板减少的治疗选择。
Modi等[34]将EP治疗慢性粒-单核细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia，CMML)合并ITP患者的研究结果显示，EP可有效提高患者血小板计数。1项剂量递增试验对EP治疗7例CMML患者和26例MDS患者的血小板减少进行研究，结果显示，CMML和MDS患者血液学反应率分别为14%(1/7)和23%(6/23)，其中CMML患者均发生2系血细胞计数升高，2例CMML患者不再依赖血小板输注；CMML和MDS患者白细胞计数升高发生率分别为71%(5/7)和12%(3/26)，57%(4/7)CMML患者外周血出现幼稚细胞，而MDS为42%(11/26); 14%(1/7) CMML患者出现3级骨髓纤维化，MDS仅为3%(1/26); CMML与MDS患者的急性白血病转化率分别为29%(2/7)和39%(10/26)[35]。该研究提示，接受EP治疗的CMML/MDS有较高的急性白血病转化率，而该结果是否与EP有关，尚需更多研究结果证实。
EP不但可以提升血小板计数，亦可通过非TPO-R依赖及非凋亡方式抑制白血病细胞增殖[36]。另有研究发现，EP通过非TPO-R依赖方式减少细胞分裂、阻断G1期、诱导分化，以抑制白血病细胞增殖，EP还可以通过减少白血病细胞内自由铁含量而抑制白血病细胞增生；建立白血病小鼠模型的动物实验结果显示，和对照组安慰剂小鼠相比，EP组小鼠有更长生存期(P<0.01)[37]。
体外试验结果显示，EP可逆转来那度胺对巨核细胞的抑制，并且不增加MDS、AML细胞恶性克隆，而二者联合可抑制AML及MDS细胞恶性克隆形成[38]。该研究为EP和来那度胺联合用于MDS及AML的治疗提供理论依据。一项Ⅰ期临床试验纳入接受EP联合阿扎胞苷治疗的12例高危MDS患者，EP剂量逐渐增量至最大耐受剂量200 mg/d，结果显示4例患者获得CR或骨髓缓解，9例患者血小板计数升高或维持稳定水平，无一例患者出现原始细胞增多、疾病进展或骨髓纤维化[39]。该结果提示，EP联合阿扎胞苷治疗MDS具有一定临床意义。
EP除了治疗上述疾病相关血小板减少外，还可用于治疗造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)后的血小板减少。一项Ⅰ期临床研究对EP治疗HSCT后血小板减少的安全性及疗效进行研究，共计纳入19例患者，EP口服剂量分别为75、150、225、300 mg/d，从HSCT后24～48 h开始，疗程共计27 d，结果显示15例患者完成治疗后血小板计数升高，其中3例患者接受EP 225 mg/d，6例患者接受EP 300 mg/d治疗，均未发生剂量依赖性毒性[40]。该结果与Fujimi等[41]研究结果相符，均提示EP可成功治疗HSCT后的血小板减少，安全性高。
血小板减少同样是复发/难治性多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)患者的治疗挑战。体外实验发现，单独应用EP 0.1～100 μmol/L或EP联合红细胞生成素(erythropoietin，EPO)，粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)并不促进CD138＋细胞及骨髓瘤细胞增殖，并且EP通过AKT信号通路促进巨核细胞形成，不改变硼替佐米及来那度胺的抗骨髓瘤作用[42]。该研究为EP用于复发/难治性MM相关血小板减少提供了理论依据。
对于系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)相关血小板减少，临床研究结果亦显示EP可有效提升SLE患者的血小板计数[43]。抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)患者接受EP治疗后易形成血栓，甚至发生肺栓塞[44]。因此，APS患者应谨慎使用EP。
遗传性血小板减少症(hereditary thrombocytopenia，HT)，日益受到重视，如Wiskott-Aldrich综合征[45]、MYH9相关血小板减少[46]及ANKRD26相关血小板减少[47]等。EP在上述疾病中同样显示出较强的提升血小板计数作用，适用于止血及手术时提升血小板计数的桥接治疗手段[45,46,47]。
EP是一种剂量依赖性增加血小板计数的口服非肽类TPO-RA，在健康个体或血小板减少患者中均可提高血小板数量。目前，EP被用于治疗多种血小板减少性疾病，如ITP、HCV相关性血小板减少症等。EP除促进血小板增殖，还能促进多系血细胞增殖，亦可用于AA的治疗。多项研究表明，EP治疗MDS、AML等血液肿瘤相关血小板减少效果较好。但是EP联合化疗在AML及MDS中的疗效及安全性，尚需更多、更严格的多中心、随机、对照临床试验进一步证实。
所有作者均声明不存在利益冲突
