保肢治疗是四肢骨与软组织肿瘤患者治疗的重要方面。在四肢长骨受肿瘤侵犯被部分切除时，骨缺损的修复重建成为保肢治疗的重点和难点^[1]。目前，四肢大段骨缺损的非活性修复重建方法主要有灭活再植、同种异体骨移植、人工假体置换^{[1,2,3,4,5,6,7]}，人工假体置换占主流，灭活再植及同种异体骨移植应用较少。但异体骨移植术相比其他两种方法有不可替代的优点，比如组织相容性好、术后即时强度足够、愈合后稳定、各解剖部位都能匹配^{[1,2,3,4,6,7,8]}，在可见的未来仍然不可或缺。

大段同种异体骨移植在临床有数十年的应用历史^[3,6]。骨肿瘤患者异体骨移植后的愈合是一个漫长的过程，期间存在肿瘤复发、感染、骨折、内固定断裂等风险。异体骨的愈合也是保肢是否成功的重要评判指标之一。以往很多研究关注的重点是术后肿瘤复发转移率、肢体功能、并发症、骨愈合率^{[2,3,4,5,6,7,8,9,10]}，而对于异体骨愈合影响因素的研究较少。本研究回顾性分析获得长期随访的17例接受大段同种异体骨移植术治疗且未出现肿瘤复发、转移患者的临床资料，对比分析异体骨愈合患者与未愈合患者间的差异，探讨影响异体骨愈合的相关因素，以期为以后的相关治疗提供参考。

17例患者术后随访2～10(4.8±1.6)年。未愈组10例中，男6例、女4例，年龄12～45岁，异体骨长度8～28 cm；钢板螺钉内固定2例，髓内针内固定8例，均接受化疗。10例中，随访期间发生异体骨骨折4例，其中2例(3、4号)重新植骨内固定术、1例(16号)行人工假体置换术、1例无症状者(10号)未经干预继续随访；异体骨感染2例(14、17号)接受了异体骨取出术(图1、图2)；余下4例骨未愈合的患者(1、6、11、13号)未见其他并发症，无不适特殊症状，继续随访。见表1。

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图1

患者男，15岁，左肱骨骨肉瘤，瘤段骨整块切除＋异体骨移植重建，术后植入异体骨感染　1A　异体骨植入2年后X线片示异体骨及宿主骨吸收、无愈合表现　1B　异体骨取出1个月后X线片示左上臂感染征象消失

图2

患者男，12岁，左肱骨骨肉瘤，瘤段骨整块切除＋异体骨移植重建，术后植入异体骨感染　2A　异体骨植入3年后X线片示异体骨近段骨吸收、远端无愈合表现　2B　异体骨取出和骨水泥填充术后1个月X线片示感染消失

图3

部分病例采用钢板内固定的大段同种异体骨移植后，术后15～43个月X线片示，异体骨断端均愈合良好

图4

部分病例采用髓内针的大段同种异体骨移植后，术后2～5年X线片示，异体骨-宿主骨接触端可见有骨痂形成，但骨折线无愈合表现

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图1

患者男，15岁，左肱骨骨肉瘤，瘤段骨整块切除＋异体骨移植重建，术后植入异体骨感染　1A　异体骨植入2年后X线片示异体骨及宿主骨吸收、无愈合表现　1B　异体骨取出1个月后X线片示左上臂感染征象消失

图2

患者男，12岁，左肱骨骨肉瘤，瘤段骨整块切除＋异体骨移植重建，术后植入异体骨感染　2A　异体骨植入3年后X线片示异体骨近段骨吸收、远端无愈合表现　2B　异体骨取出和骨水泥填充术后1个月X线片示感染消失

图3

部分病例采用钢板内固定的大段同种异体骨移植后，术后15～43个月X线片示，异体骨断端均愈合良好

图4

部分病例采用髓内针的大段同种异体骨移植后，术后2～5年X线片示，异体骨-宿主骨接触端可见有骨痂形成，但骨折线无愈合表现

愈合组7例患者平均骨愈合时间15～43(27.0±10.5)个月，其中男3例、女4例，年龄14～42岁，异体骨长度9～20 cm；钢板螺钉内固定6例，髓内针内固定1例。均接受化疗。见表1。

未愈组与愈合组各临床特征比较，除内固定方式差异有统计学意义(P＝0.015)，其他临床特征差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表2，图3,图4。

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表2

大段异体骨移植术治疗的17例骨肿瘤患者未愈组与愈合组间临床基本特征比较

表2

大段异体骨移植术治疗的17例骨肿瘤患者未愈组与愈合组间临床基本特征比较

临床特征		未愈组	愈合组	统计值	P值
例数		10	7
性别(例)
	男	6	3		0.637a
	女	4	4
年龄(岁，±s)		18.50±9.95	25.14±9.99	t＝1.352	>0.05
手术部位(例)
	胫骨、股骨	8	3		0.162a
	肱骨	2	4
内固定方式(例)
	髓内针	2	6		0.015a
	钢板螺钉	8	1
异体骨长度(cm，±s)		18.40±5.25	16.00±3.83	t＝1.029	>0.05
	随访时间(月，±s)	46.50±15.48	48.14±22.75	t＝1.303	>0.05
异体骨感染(例)
	是	2	0		0.485a
	否	8	7

注：^a为确切概率法

本研究结果显示，大段同种异体骨移植后能够和宿主骨愈合，但这种愈合十分缓慢，平均时间需要27个月，最长达43个月才达到愈合标准，与文献报道一致^{[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15]}。Enneking等^[14]研究发现，在病理切片下显示异体骨-宿主骨接触端骨皮质的愈合大约需要1年的时间甚至更久，愈合的方式是宿主骨主导的骨桥跨过接触端骨折线后再向骨折线内生长。骨折线内的新生骨小梁在很多年后依然不会出现顺压力方向的重塑，导致此处的抗压能力较差。异体骨的愈合由内、外部两种方式同时进行。外部的愈合是由宿主骨主导的新生骨向异体骨表面缓慢爬行覆盖，相对而言较快；内部的愈合是由异体骨断端向深部的活化，这个过程更加缓慢，5年之后才能愈合大约20%的异体骨。由于无法通过病理诊断来判断每位患者的异体骨是否愈合，临床更加实用的方法是通过ISOLS影像学评分来评估异体骨愈合情况。除了肿瘤局部复发外，异体骨的愈合过程会经历一系列的风险。Mankin等^[10]认为，术后第1年内异体骨感染风险较大，术后第3年异体骨骨折风险较大。还有一部分患者会出现异体骨不愈合(骨不连)。肿瘤复发和感染将导致异体骨移植的失败；而异体骨骨折和骨不连经过再次植骨内固定后一般都能够愈合^[1,3]。当异体骨愈合后能够保持数十年的长期稳定状态^[14]。

骨愈合是大段同种异体骨移植成功与否的最终指标之一(另一指标为肢体功能)。本研究探讨的骨未愈合指在末次随访时尚未愈合的病例，又称为骨不连。异体骨骨不连的发生率是17%～50%^[1]。异体骨愈合的影响因素有多种，不同的研究关注的重点也不尽相同。除了肿瘤复发导致的异体骨移植失败，另一导致异体骨不愈合的因素是感染。不同的研究者统计的异体骨感染的发生率略有不同^[3,6,13,16]，从8%到15%不等。导致异体骨感染风险加大的因素包括但不限于放疗、化疗、手术部位在胫骨、手术时间长、男性患者等^[6,9,13,17]。异体骨发生感染后，只有约15%的患者能够通过扩创术和抗生素治愈^[13,18]，其余的患者需要取出异体骨进而采用其他的保肢方法甚至截肢。在本研究中，异体骨感染2例，其表现为：手术部位的长期渗出窦道(窦道渗出物细菌培养14号病例为阳性，17号病例初始为阴性，后期为阳性)和异体骨长期(>2年)不愈合。在扩创术及抗生素应用皆失败后，14号病例行异体骨取出旷置术，17号病例行异体骨取出后骨水泥填充术。经过异体骨取出术后两例患者的感染症状消失。

有研究显示，年龄、异体骨长度对异体骨的总生存期没有显著影响，但是辅助放、化疗对异体骨的愈合有显著影响^[19]。Frisoni等^[5]认为，异体骨长度>17 cm、患者手术时年龄>18岁是异体骨不愈合的不利因素。而本研究结果显示，骨愈合和未愈合患者年龄、异体骨长度、辅助化疗差异无统计学意义。异体骨自身没有生长能力，其只能充当填充物和支架的作用。而骨愈合的驱动力是灭活骨两端宿主骨向中间爬行替代的过程。虽然未成年人与成年人之间的骨愈合快慢有差异，但骨愈合的最终效果应相差无几。笔者评判异体骨愈合与否的标准是异体骨-宿主骨接触端的愈合情况。同理，这种接触端的愈合也与异体骨的长度无关联。因此，我们的结果与Frisoni的结论不同。

另外一个有争议的是对异体骨愈合有重要影响的因素是内固定方式。一类观点认为，内固定方式对异体骨的愈合没有显著影响。如Vander Griend^[11]认为，髓内针与钢板内固定对异体骨的愈合无影响，但是异体骨-宿主骨接触端的稳定性对骨愈合有显著影响。Ortiz-Cruz等^[19]研究显示，髓内针固定异体骨不愈合发生率多于钢板固定，但差异无统计学意义。另一类观点认为，髓内针的固定方式更易导致骨不连的发生。Frisoni等^[5]认为，髓内针和钛合金板将导致较高的异体骨骨不连发生率，换用不锈钢板能够降低这种风险。Musclo等^[12]认为，使用髓内针固定的大段异体骨更容易出现骨不连，因为这种固定方式不能使异体骨-宿主骨接触端获得足够的压力。本研究结果显示，内固定方式不同对骨愈合有影响：髓内针固定的异体骨骨不连的风险显著增大，而钢板固定的异体骨更易愈合，两者比较差异有统计学意义(P＝0.015)；而且本研究中钢板内固定患者未发生异体骨骨折，髓内针固定发生4例异体骨骨折。既往研究证实，异体骨-宿主骨接触端的压力和稳定性不足将导致骨不连^[6,12]。Miller等^[15]使用一种可对异体骨-宿主骨接触端加压的髓内针固定，取得了十分理想的效果，明显降低了骨不连的发生率。本研究中使用髓内针固定的病例都可在异体骨-宿主骨接触端周围见到大量的骨痂产生(说明宿主骨的愈合能力存在)，但是骨折线一直存在。这说明这些病例出现骨不连的原因也是异体骨-宿主骨接触端压力和稳定性不足。其原因可能是患者使用的髓内针的特性决定，也可能是术者的内固定技术存在问题。但不管哪种原因，本研究结果再次证实了异体骨-宿主骨接触端的压力和稳定性对骨愈合有至关重要的影响。因为异体骨的愈合比普通的骨折愈合漫长很多，所以对内固定的要求更加苛刻^[4]。不稳定或者接触端压力不足的内固定方式将导致骨不连和异体骨骨折，而坚强、稳定、接触端加压的内固定方式有利于异体骨愈合。

综上，使用大段同种异体骨对治疗骨肿瘤切除后的骨缺损有效，不稳定或者异体骨-宿主骨接触端压力不足的内固定方式能显著影响大段异体骨的愈合。这提醒我们在进行大段同种异体骨移植手术时，应慎重选择内固定方式，并对异体骨-宿主骨间进行适当加压。如果异体骨-宿主骨接触面压力不足或存在间隙，将导致异体骨愈合困难；因此，探求一种能够对异体骨-宿主骨接触面进行加压的内固定方式将是一个重要的研究方向。本研究的主要不足是样本量较小，主要原因为适合接受大段同种异体骨移植治疗的恶性骨肿瘤患者发病率较低；此外，由于部分病例的随访时间较短，可能造成结果的偏倚。为获得更准确的临床证据，下一步可考虑进行多中心的联合研究。