钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是一类新型口服降糖药物，通过抑制肾脏近曲小管钠-葡萄糖共转运蛋白2来减少原尿中葡萄糖的重吸收并降低血糖。该类药物还兼有降低尿酸、体重、血压和心血管事件风险等益处。但有关该类药物不良反应的报道也日渐增多，其中尤以SGLT2i致酮症酸中毒（包括正常血糖型酮症酸中毒）的情况值得高度关注。本文拟就肾脏在血糖调节中的作用、SGLT2i的作用机制、SGLT2i与代谢性酸中毒的关系以及针对SGLT2i致酸中毒的防治等方面做一综述。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
糖尿病酮症酸中毒是由于体内胰岛素不足和（或）胰岛素抵抗加剧而引起的严重糖尿病急性并发症，典型表现为高血糖、代谢性酸中毒和血浆酮体升高[1]。钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT）2抑制剂（SGLT2 inhibitor，SGLT2i）作为一类新型非胰岛素依赖性口服降糖药，是基于以下两方面被研制的：（1）糖尿病发病机制"八重奏"之一：肾脏对糖的重吸收在糖代谢稳态的维持上具有重要的作用；（2）对家族性肾性糖尿群体的长期临床观察显示，除显著的尿糖排出外，并无明显其他健康问题。大量研究资料表明：SGLT2i高选择性抑制肾脏近曲小管SGLT2，减少葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄进而降低血糖。除了全面改善糖代谢外，SGLT2i还兼有降低血尿酸、体重、血压和心血管事件风险等作用，获得业内人士的普遍认同。但任何药物都具有两重性，对该类药物上市前后的观察已发现其具有一些副作用，其中有关SGLT2i应用后的生酮倾向（ketosis）、酮症酸中毒（ketoacidosis）、包括正常血糖酮症酸中毒的报道日益增多，这些问题不仅与"降糖消酮"的业内理念相背驰，患者的临床表现也常具有明显的异质性、隐袭性和严重性，因而常常延误诊断，并对常规纠正酸中毒的治疗有抵抗。由此造成病危需转至重症医学科并接受透析治疗的病例在国外屡有报道。因此，有理由重视这一问题，特别是在国内外该类药物的实际应用指征日趋宽泛和非标准化的情况下。
SGLT2i在我国上市时间较短，国内专业医师对SGLT2i与酮症酸中毒的关系的关注和相关讨论尚不多见。我们小组在近期诊断救治了一例患者，服用达格列净（dapagliflozin）后表现出明显肾脏离子重吸收障碍、顽固性代谢性酸中毒（包括近曲小管型酸中毒和酮症酸中毒），病情凶险，并以酮症酸中毒和低血容量性休克为事件特征，因诊疗困难曾先后在数家医院就诊。有鉴于此，我们查阅了近期国内外相关报道并拟就SGLT2i和代谢性酸中毒的关系及其相关诊断和防治进展作一综述。
肾脏通过对原尿中葡萄糖的重吸收参与血糖稳态的调节。在健康人中，每日经肾小球滤过至原尿中的葡萄糖约180 g，但终尿中几乎无葡萄糖，约99%滤过的葡萄糖经肾近曲小管管腔面细胞膜上的钠偶联运转物SGLT（主要是SGLT2）首先被主动重吸收至细胞内，再在钠梯度的作用下借助位于管周面细胞膜上的葡萄糖转运蛋白（glucose transporter，GLUT）2以易化扩散的方式重吸收至血液中。SGLT2是高选择性、低亲和力的跨膜蛋白，几乎全部分布于肾脏，重吸收效率较高；而SGLT1是一种高亲和力的共转运蛋白，表达于小肠和肾脏[2]。研究显示，当糖尿病患者血糖浓度超过肾糖阈时，过多的葡萄糖不能被完全重吸收，进而导致尿糖增多。尽管如此，糖尿病状态下肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收功能仍然是上调或不适当增多的，提示针对SGLT2的功能进行抑制性干预的合理性和必要性。
SGLT2是由SLC5A2基因编码的，位于近曲小管S1段管腔面细胞膜的一类蛋白。研究表明，2型糖尿病的发生发展与肾脏GLUT的表达增加和（或）功能增强密切相关，而对家族性肾性糖尿的家族成员的长期临床观察也支持SGLT2有理由成为治疗糖尿病的又一重要靶点[3]。
早期，含SGLT2i的初制剂是从苹果树的根皮中分离出来的根皮苷，但因在小肠中易被水解，未被作为抗糖尿病药物进一步研发。而后期研发出的SGLT2i药物[如坎格列净（canagliflozin）、恩格列净（empagliflozin）和达格列净等]生物利用度高、抗糖尿病效果较好，现已陆续在世界各地上市。SGLT2i通过抑制肾近曲小管的SGLT2，降低小管上皮细胞内葡萄糖浓度。同时，基底膜内外侧的葡萄糖浓度梯度的降低使基底膜面的GLUT2作用也相应降低，肾糖阈降低，减少葡萄糖重吸收至血液，使血糖降低。SGLT2i还同步抑制了近曲小管尿钠的重吸收，而终尿中钠、糖排量增多，可以产生渗透性和溶质性利尿作用，导致血容量、心脏前负荷、血钠、血管壁的紧张性、血压和体重均下降。此外，SGLT2i尚可以降低血浆胰岛素和胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF-1）水平，增加胰高血糖素水平，并对水盐代谢和酸碱平衡系统产生直接或间接的影响。虽然确切机制尚不清楚，但上述多种效应均是通过SGLT2i的排糖利钠、降低血容量等作用实现的。这些效应在不同的糖尿病个体也存在着两重性或利弊转化的可能。
多项研究表明，SGLT2i可减少肾近曲小管对尿酸的重吸收，增加尿酸的排泄分数，进而降低血尿酸。正常人尿酸的重吸收主要是通过肾近曲小管细胞管腔面的尿酸转运蛋白1和分布于基底膜上的GLUT9-1完成的。普遍认为，肾近曲小管葡萄糖和尿酸的重吸收与钠的重吸收相偶联，SGLT2i在抑制钠离子和葡萄糖重吸收的同时，尿酸的重吸收也同步减少。这种效应是由于SGLT2i对尿酸转运蛋白1或GLUT9-1的直接抑制作用，还是由于基底膜内外钠离子浓度梯度的变化间接影响了尿酸的跨膜运转？其确切机制仍有待进一步研究。Chino等[4]研究显示，在体外动物实验中，鲁格列净（luseogliflozin）对于尿酸的重吸收转运并无直接影响，但可以通过高尿糖浓度梯度间接抑制集合管GLUT9-2对尿酸的重吸收，从而降低血尿酸。我们小组所遇到的患者在达格列净应用4个月后，表现出明显的低尿酸血症，停药后两周，血尿酸有明显的回升，也表明近曲小管的钠糖重吸收状态与尿酸的重吸收密切相关，而SGLT2i对此具有重要影响。
在肾近曲小管上皮细胞基底膜也存在着钠-碳酸氢根共转运蛋白，逆电化学梯度转运钠离子及碳酸氢根离子[5]。碳酸氢根离子是人体内重要的碱储，国外报道的一些SGLT2i致酮症酸中毒、包括正常血糖酮症酸中毒的患者常表现为血中碱剩余和碳酸氢根离子的明显降低，而血中乳酸水平并不升高，这些患者对常规剂量的补碱纠酸表现出明显的抵抗，常需转入重症监护中心接受透析治疗，提示除相关生酮机制外，尚存在其他因素致体内碱储可能明显丢失，使患者表现出严重和难治性代谢性酸中毒。由于患者常急诊入院并在重症监护室接受透析救治，尿钠的排量、排泄分数未被计量，导致由SGLT2i造成的近曲小管对碳酸氢根重吸收障碍及其与代谢性酸中毒的关系易被忽略，患者常表现对常规补碱的抵抗。总之，在近曲小管存在着钠-碳酸氢根共转运蛋白，钠重吸收障碍可能偶联不同程度的碳酸氢根或碱储的重吸收障碍。因此，有理由怀疑SGLT2i在抑制钠离子重吸收的同时也造成了近曲小管酸中毒。
从坎格列净2013年3月在美国上市至2015年5月，在美国食品药品监督管理局（food and drug administration, FDA）备案的SGLT2i引起的药物性酮症酸中毒共73例。近年来随着SGLT2i的广泛应用和业内对正常血糖酮症酸中毒认知的提高，药物性酮症酸中毒的报道例数也逐渐增多。我们查阅了美国FDA不良反应事件公共报告系统（FDA Adeverse Events Reporting System Public Dashboard），发现自2013年3月至2017年底，应用坎格列净后表现酮症酸中毒的公众报道2 408例，其中住院患者2 018例，死亡44例。从数据上看，2017年患者例数与2016年相比增加近一倍，表明SGLT2i相关性酮症酸中毒需要超常加以关注。
SGLT2i可导致胰高血糖素水平升高。Bonner等[6]研究表明，SGLT2也表达于哺乳动物胰岛α细胞上，达格列净在健康大鼠中可促进胰高糖素的分泌和肝脏糖异生。在2型糖尿病大鼠及高血糖状态下胰岛细胞中，SLC5A2基因表达降低，胰高糖素基因表达增高。同时，存在于胰岛α细胞上的肝细胞核因子-4α表达降低。此外，大量的临床观察也显示，SGLT2i还可导致血浆胰岛素水平降低、IGF-1水平降低和胰高糖素水平增高，上述变化可以使肝脏酮体生成增多，伴外周组织利用障碍，进而导致酮症。因此少数患者在服用SGLT2i后会出现血糖近于正常的非典型性酮症酸中毒（正常血糖酮症酸中毒）。SGLT2i致酮症酸中毒大多为散发病例，加之正常血糖酮症酸中毒患者在临床表现上具有异质性，一些浅显易见的原因常常掩盖了SGLT2i这一主要诱因，SGLT2i致酮症酸中毒常常易被忽视或漏诊。
Peters等[1]报道13起SGLT2i致正常血糖酮症酸中毒，共9例患者，7例为1型糖尿病患者，2例为2型糖尿病患者，其中2例再度使用SGLT2i后出现酮症酸中毒复发，另1例三度复发。上述9例患者在诊断糖尿病时并未表现出酮症倾向或酮症酸中毒病史。在发生正常血糖酮症酸中毒之前，除2例患者外其余均无饮酒史，育龄期女性妊娠试验均阴性。患者在服用SGLT2i一段时间后出现乏力、恶心、呕吐、呼吸困难等表现，阴离子间隙升高，血酮体升高，血糖近于正常水平。这些患者具有相似的临床、实验室表现和相对困难的诊疗经过，在这13例事件过程中，8例转入重症监护中心治疗，1例住院治疗，4例门诊治疗。经补充胰岛素、大量输液和补碱，最终得到纠正。其中7例1型糖尿病患者均违反了FDA相关适应证，属于非标应用SGLT2i，病史分析显示，感染、活动过度、减少进食量和胰岛素用量等可能是导致正常血糖酮症酸中毒的单独或复合诱因。
SGLT2i作用于SGLT，在降低葡萄糖重吸收的同时也降低了钠离子的重吸收，推测钠钾ATP酶作用随之降低，不能为钠-碳酸氢根共转运蛋白提供足够的能量，从而降低碳酸氢根的重吸收，具体机制仍需进一步的研究验证。我们注意到国外报道的多数SGLT2i致酮症酸中毒（包括正常血糖酮症酸中毒）的患者血中碱剩余和碳酸氢根明显降低，并表现出严重和难治性代谢性酸中毒或酮症酸中毒，由于患者常急诊入院并在重症监护中心透析救治，疏于关注和检查尿钠、尿碳酸氢根的排出量和排泄分数，进而导致对近曲小管碳酸氢根重吸收障碍以及后者与酸中毒的关系被忽略，因此，SGLT2i致酮症酸中毒的患者所表现出的严重性和难治性酸中毒可能是酮症酸中毒和近曲小管酸中毒两者叠加的结果。这类患者在表现严重代谢性酸中毒的同时，常具有肾脏离子重吸收障碍和血中碳酸氢根离子的明显下降。我们近期收治的该例达格列净致重症代谢性酸中毒的患者，除明显酮症酸中毒表现外，也表现出明显肾脏对钠、钾、氯、钙等离子的重吸收障碍，符合酮症酸中毒合并近曲小管酸中毒的诊断，且与达格列净的应用及其基本的药物作用机制密切相关，停药并加大补碱后病情明显改善，也支持这一点。
SGLT2i致酸中毒的确切机制目前仍不清楚，但从SGLT2i的作用途径和机制上可以窥见一斑。该类药物在抑制葡萄糖重吸收的同时也抑制了钠的重吸收，而后者与近曲小管对碳酸氢根的重吸收相偶联，与钾、钙和尿酸等物质的重吸收也存在着相互关联。因此，SGLT2i抑制钠和糖重吸收的同时，可伴有机体碱储的丢失。从多数病例所报告的极低血pH、碱剩余、标准碱剩余和碳酸氢根离子可以表明这一特点。此外，患者尿钠排出量增多伴血碳酸氢根离子明显降低也是一重要佐证。而且，在SGLT2i导致大量尿糖丢失和（或）体重下降等情况下，血浆胰岛素、IGF-1等同化激素的减少，胰高糖素和肾上腺素等异化激素水平的增高，可以导致糖异生增加和脂肪分解增加，进而导致酮体的生成增多和利用障碍，也是SGLT2i致顽固性代谢性酸中毒的另一重要原因。至于为什么此类药物性酸中毒在1型糖尿病患者中易患，为什么仅在少数患者中发生，答案仍不清楚，需要今后进一步的临床实验室和遗传学等方面的研究。
按适应证选择应用SGLT2i非常重要，应减少甚或杜绝为追求降糖之外的目标如减重、降压、降低血尿酸等情况下的非标准使用。截至目前，美国FDA仅批准SGLT2i用于2型糖尿病，从国外资料来看，1型糖尿病（特别是自身免疫性糖尿病）患者接受SGLT2i后更易发生酮症酸中毒。因此，当医师考虑有必要为非标准适应证患者开处方时，须充分地权衡利弊并获得患者和家属的知情同意。
资料显示：老年男性白人、体质指数低、糖化血红蛋白高、肾小球滤过率低、糖尿病病史时间长的个体属于SGLT2i致酸中毒的易患人群[7]。此外，1型糖尿病（特别是自身免疫性糖尿病）患者接受SGLT2i的非标治疗时，具有更高的药物性酸中毒风险。我们曾救治的糖尿病患者为青年女性，因肥胖、胰岛素抵抗等被误诊为2型糖尿病，在接受达格列净4个月后出现严重的酸中毒，后经检查确诊为多发性自身免疫性多腺体病[成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）、继发性肾上腺、性腺功能减退]，该患者还合并系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎等情况。美国FDA提示，使用SGLT2i后发生酮症酸中毒的潜在危险因素包括：术后、感染、过度减重、低碳水化合物饮食或总热量摄入过少、胰腺疾病、停用胰岛素促泌剂、减少或停用外源性胰岛素以及酗酒等[8]。而我们救治的该例患者，在应用达格列净治疗期间，发生酮症酸中毒前也存在进食少且不规律、进一步体重下降和患上呼吸道感染等诱因。
医师和接受SGLT2i治疗的患者应对该药的相关副作用有足够的了解，尤其要对药物性正常血糖酮症酸中毒的情况保持足够的知晓和警惕。当出现恶心、呕吐、腹痛、乏力、呼吸困难等表现时应立即停用SGLT2i，并去医院进一步诊治，以免延误诊断和治疗。此外，对应用SGLT2i并表现为严重代谢性酸中毒的患者，要警惕酮症酸中毒合并近曲小管酸中毒的可能。
总之，SGLT2i作为一种新型的口服降糖药物，除有效降糖外，也兼有减重、降压、降尿酸和降低心血管事件风险等益处，在得到业内人士和患者的关注和好评的同时，也应当对该类药物在水盐代谢和酸碱平衡方面的副作用保持警觉。只有识别易感人群、避免诱发因素，才能趋利避害，合理用药。
所有作者均声明无利益冲突
