自身免疫性1型糖尿病（T1D）起因于遗传和环境因素诱发的免疫介导胰岛β细胞破坏。现有研究表明T1D从开始发病到出现临床症状呈一种连续谱状态。自身免疫性T1D前期包括T1D新分期法中的1期与2期，指个体开始出现胰岛自身免疫标志物至显性糖尿病发生前的时期，属于症状前期，其主要诊断依据是循环中出现两个或多个胰岛自身抗体，而无高血糖症状。
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糖尿病是威胁人民群众健康的重大疾病，在糖尿病人群中约10%为1型糖尿病（T1D）。研究显示在2002—2012年10年间美国T1D发病率显著增加，校正后发病率年均增长1.8%[1]。而据2017年国际糖尿病联盟（IDF）统计，中国儿童青少年T1D患者总数全球第四，过去20年来，15岁以下的T1D发病率增加近4倍。最新研究显示，中国每年有13 000例新发T1D患者[2]。鉴于逐年增加的发病率及严重的临床结局，T1D已成为世界重大公共卫生问题之一。
T1D起因于遗传和环境因素诱发的免疫介导胰岛β细胞破坏以及功能衰竭。典型的T1D可以根据显性高血糖症状和代谢失衡诊断。高危个体发生T1D的系列前瞻性研究表明T1D呈一种连续疾病谱状态。临床症状出现以前，T1D可以在更早的症状前期进行诊断。胰岛自身免疫出现后，T1D从症状前期，表现为出现胰岛自身免疫标志物与糖耐量异常，进展到β细胞功能衰竭，表现为糖尿病症状与体征[3]。T1D患者中从出现β细胞自身免疫到糖耐量异常再到显性糖尿病发生，变化速度不一，从数月到几十年不等。
基于T1D从开始发病到出现临床症状有一个逐渐发展的过程，美国糖尿病协会（ADA）与美国内分泌协会（ACE）制定了T1D的最新临床分期方法，将T1D分为1~3期（表1）[4,5]。新的T1D分期法有助于T1D治疗方法进步和临床试验设计，以预防临床症状出现。在这种背景下，我们提出"自身免疫性T1D前期"概念，指个体开始出现胰岛自身免疫标志物至显性糖尿病发生前的时期，包括第一阶段与第二阶段，分别等同于新分期法中的1期与2期，即患者体内出现两个或多个胰岛自身抗体阳性而血糖正常或血糖异常，但无临床症状。提出这个概念的目的在于使得预防显性T1D关口前移，在这个特殊的临床前期阶段，期望可以研发新的干预手段或者免疫疫苗阻止疾病进展。
ADA与ACE制定的T1D分期法
ADA与ACE制定的T1D分期法
| 分期 | 主要特征 | 诊断标准 |
|---|---|---|
| 1期 | 自身免疫+/正常血糖/症状前期T1D | ≥ 2个自身抗体；没有空腹血糖受损或糖耐量异常 |
| 2期 | 自身免疫+/血糖异常/症状前期T1D | ≥ 2个自身抗体；血糖异常：空腹血糖受损和（或）糖耐量异常 |
| 3期 | 自身免疫+/血糖异常/症状性T1D | 临床症状符合糖尿病诊断标准 |
注：ADA：美国糖尿病协会；ACE：美国内分泌协会；T1D：1型糖尿病
该阶段指出现胰岛β细胞自身免疫，表现为两个或多个胰岛自身抗体阳性而血糖正常，等同于T1D新分期法中的1期，其影响因素包括遗传因素与免疫因素。
6号染色体的人类白细胞抗原（HLA）区域可以解释T1D遗传风险的30%~50%，其中与T1D关联最强的易感HLAⅡ类单体型是DR3-DQ2和DR4-DQ8，是β细胞自身免疫的主要风险因素[6]。与T1D关联最强的易感HLA基因型是DR3/4杂合子。其他遗传风险归因于50个非HLA基因或位点，其中每一个都具有小到中度的风险效应，非HLA遗传贡献最高的依次有INS、PTPN22、CTLA4和IL2RA基因等。遗传变异可能同时影响免疫调控及宿主对环境病因的反应性，这个反应性决定了个体初始患病易感和疾病进展的速度。已观察到HLA和非HLA遗传风险对T1D的亲属有影响，其风险比一般人群高10倍至100倍以上。
根据T1D的HLA风险基因型，在一些研究项目中，从一般人群中的新生儿和婴儿当中筛查T1D的发病风险。青少年糖尿病环境决定因素（TEDDY）研究中使用4个高危HLA基因型筛查一般人群中的新生儿，有90%的特异度、69%的灵敏度与22%的阳性预测值；而使用10个HLA基因型筛查，有94%的特异度、50%的灵敏度与4.8%的阳性预测值，该策略预计从一般人群中识别出50%的T1D病例，在15岁以前发病的亲属中可识别出70%的T1D病例[7]。需要强调的是大部分携带HLA风险个体不发生显性T1D，因此HLA的阳性预测值不高，有必要进行随访并结合其他标志物如自身抗体评估T1D的发病风险。
目前导致胰岛β细胞自身免疫反应的机制还没完全阐明。前胰岛素、胰岛素、谷氨酸脱羧酶65（GAD）、蛋白酪氨酸磷酸酶（IA-2）与锌转运体8（ZnT8）以及它们的肽段已被识别出是T1D的靶抗原。尽管T1D患者存在不同的自身抗原特异性的反应性T细胞侵犯胰岛破坏β细胞[8]，但还没有标准化的检测方法筛查T细胞介导的β细胞反应。与T细胞不同，胰岛自身抗体在循环中可通过标准化高敏感高通量的方法检测。研究发现芬兰和德国的高危儿童，胰岛自身抗体出现的高峰时间是在出生后9~24月龄，中位时间是15个月。出现胰岛素自身抗体（IAA）比GAD自身抗体（GADA）更早，而首次出现IA-2抗体（IA-2A）与ZnT8自身抗体（ZnT8A）则较为罕见。从单个抗体进展到两个或多个自身抗体常见于5岁以内，尤其是在2岁以内。
在携带高危HLA DR3/4-DQ8或DR4/4-DQ8/8基因型的儿童中出现自身抗体阳性非常常见，且自身抗体出现的顺序与DQ基因型有关。携带DQ2/8、DQ8/8与DQ4/8基因型的儿童出现的第一个抗体主要是IAA，而携带DQ2/2基因型的儿童首次出现的主要是GADA[9]。新发T1D中也观察到IAA与DQ8相关，GADA与DQ2相关。本课题组的研究也发现T1D患者GADA和IA-2A与DQA1-DQB1单体型相关[10]。这些结果表明某种特异性的免疫发病机制可能与HLA相关。
胰岛自身抗体用于预测T1D的作用已被证实[11]。研究发现两个或多个胰岛自身抗体增加症状性T1D的进展速度。一项研究纳入3个前瞻性出生队列，包括585名携带两个或多个胰岛自身抗体的高危儿童，其症状性T1D在5、10、15年的发生率分别达43.5%、69.7%与84.2%[12]。因此，在遗传高危儿童中一旦检测到两个或多个胰岛自身抗体，发生症状性T1D的终身风险达到100%。15岁之前在出现单个抗体、双抗体与3个抗体阳性的儿童中发生显性糖尿病的比例分别为12.7%、61.6%和79.1%[12]。TEDDY研究显示携带单个抗体、双抗体与3个抗体阳性的个体中发生症状性糖尿病的5年风险分别为11%、36%和47%[13]。T1D预防试验（DPT-1）研究发现发生症状性T1D的5年风险与自身抗体的数目显著相关，携带两个自身抗体者风险约25%，携带3个自身抗体者风险增加到40%，而携带4个自身抗体者风险进一步升高至50%[14]。研究发现自胰岛自身抗体出现，到症状性糖尿病的发生速度与抗体出现时年龄更小（<3岁）、携带HLA DR3-DQ2/DR4-DQ8基因型及女性性别有关[12,13]。
自T1D前期第一阶段发展为症状性T1D的速度不仅与自身抗体的数目、出现抗体的年龄有关，而且跟自身抗体滴度级数、亲和力、类型有关[4,13]。高滴度的IAA和IA-2A与症状性T1D发病年龄更早有关。与IA-2A和ZnT8A两者阴性相比，IA-2A或ZnT8A阳性者会更快进展到症状性T1D。在T1D患者的一级亲属中，IA-2A和（或）ZnT8A阳性者5年发展为糖尿病的风险为45%[15]。在发展为症状性T1D的患者中，出现IA-2A或ZnT8A任何一个抗体的比例为78%[16]。
因此，鉴于上述临床证据，出现两个或多个自身抗体而无血糖异常可作为自身免疫性T1D前期第一阶段的主要诊断依据。而出现单个抗体阳性的大部分个体（85%）10年之内并不发展为症状性T1D。个别进展为症状性T1D的主要见于年龄<5岁且出现IA-2A或单个高亲和力自身抗体者[4]。
该阶段是指出现β细胞自身免疫伴有血糖异常，但无临床症状，等同于T1D新分期法中的2期。由于每个个体出现胰岛自身抗体的先后顺序、种类、数量及亲和力均不同，自身免疫性T1D前期第一阶段发展为第二阶段，其变化速度也不一，从数月到几十年不等。在这个阶段，发展为症状性T1D的2年风险约60%，4~5年风险接近75%，5年之内阳性预测值96%[17,18]。此阶段总体而言，有一个较长的代谢逐渐恶化过程，其静脉葡萄糖耐量一相胰岛素反应加速下降，伴随基础β细胞功能持续维持，直到T1D发生前6个月[19]。症状性T1D发生前6个月，尽管空腹C肽可以维持在正常范围，但刺激后C肽升高幅度急剧下降，而在前3个月其下降速度更快。从C肽水平自基线下降20%开始，4年后有47%的风险出现症状性T1D，5年内发生症状性T1D的阳性预测值为78%。在症状性T1D的进展晚期可以观察到胰岛素抵抗增加或者胰岛素敏感性下降，这些可以促进β细胞功能异常。
糖化血红蛋白（HbA1c）可以作为2型糖尿病的诊断标准，但对于T1D而言，HbA1c升高有不同的意义。在前瞻性DPT-1、TEDDY等研究中，HbA1c≥6.5%对疾病进展而言特异度高但灵敏度低。在症状性T1D发生前的12~18个月可以观察到HbA1c升高但<6.5%，并独立于异常的空腹血糖水平与自身抗体数目。因此，HbA1c升高可以作为T1D进展的生物标志物。T1D试验网（TrialNet）研究显示在携带多个自身抗体的个体中HbA1c自基线增高10%，3年发生T1D的风险为84%；自基线增高20%，3~5年发生T1D的风险接近100%，5年阳性预测值98%[17]。尽管从血糖异常逆转到正常糖耐量可存在短暂的恢复，但是这并不改变高危儿童进展到症状性T1D的速度。
如果在自身免疫性T1D前期中能够阻止对胰岛β细胞的自身免疫攻击，便可以延缓胰岛损伤和功能减退。胰岛素作为一种主要自身抗原，已在多个临床试验中被用来探讨外源性胰岛素的给药是否可以延迟或预防临床显性T1D的出现。最新TrialNet研究报道了一个多中心随机临床试验，纳入了520例自身免疫性T1D前期第一阶段的患者，中位年龄8.4岁，口服胰岛素7.5 mg/d，中位随访2.7年，结果显示口服胰岛素组与安慰剂组之间T1D的发生率差异无统计学意义，且两组发生糖尿病的时间差异亦无统计学意义[20]。因此，口服胰岛素预防T1D无效。此前已有报道经鼻给予胰岛素、皮下注射胰岛素及口服烟酰胺均不能预防或延缓T1D的发生。但来自动物实验和人体试验的证据表明，在高危T1D个体中干预和阻止症状性T1D的发生是可能的[21]。若干免疫疗法研究显示在糖尿病动物模型中可有效预防疾病进展[22]，并能够延缓新发T1D患者胰岛分泌功能衰竭[23,24]。目前针对病因的免疫疗法细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4免疫球蛋白（CTLA4-Ig）融合蛋白、阿巴西普、抗CD3单克隆抗体、抗原特异性GAD疫苗干预T1D前期的临床试验正在进行中[4]，预防T1D，阻止症状性T1D的发生，任重道远。
自身免疫性T1D前期是T1D进展中的一个特殊阶段，属于症状前期，其主要诊断依据是循环中出现两个或多个胰岛自身抗体，而无高血糖症状。最新研究发现肠道菌群种类与胰岛自身免疫存在微妙关联，为T1D的免疫学研究提供了新的方向[25]。而维拉帕米可以有效保存β细胞功能及促进胰岛素分泌，为T1D的干预与治疗带来了新的前景[26]。随着高亲和力自身抗体检测方法的发展及不断优化的胰岛炎症成像方法，标准化T细胞检测方法建立及遗传风险评分（GRS）的应用，未来T1D的分期将进一步精细定义。结合胰岛β细胞损伤的新型生物标志物如胰岛β细胞特异性蛋白、DNA、miRNA及免疫代谢相关分子[27]，在精准诊断自身免疫性T1D前期基础上，有望设计临床试验，研发干预措施从而防止临床症状性T1D的出现。
