静脉血栓栓塞症（VTE）是由遗传、环境、行为等多种因素共同作用的疾病，VTE的发生50%~60%可归因于遗传因素。现已知的遗传因素在东西方人群中存在较大差异，蛋白C缺陷、蛋白S缺陷以及抗凝血酶缺陷是亚洲人群主要的遗传缺陷类型。PAI-1、MTHFR、TAFI等基因多态性与亚洲人群VTE发生风险之间的关系受到了越来越多的重视。本文就亚洲人群VTE相关基因多态性的研究进展及与其他种族人群的差异进行了综述。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞，是仅次于缺血性心脏病和卒中的第三大常见的心血管疾病[1]。亚洲人群的VTE发病率约为29/10万人年，且近年来呈现不断增加的趋势[2]，是致死、致残的主要健康负担之一。VTE是由遗传、环境、行为等多因素共同作用的疾病，其发生50%~60%可归因于遗传因素[3]。现就亚洲人群VTE相关基因多态性的研究进展及与其他种族人群的差异综述如下。
作为组织和尿纤溶酶原激活物的主要抑制物，PAI-1能抑制活性纤溶酶的产生。PAI-1的过度表达可导致纤溶系统受损进而增加血栓栓塞事件的风险。单鸟嘌呤核苷插入/删除（4G/5G）变异位于PAI-1基因的启动子区域，可影响PAI-1的表达量进而对纤溶系统产生影响。研究发现等位基因4G与PAI-1水平升高有关，可增加VTE的发生风险[4]。在亚洲人群中该多态性与血栓栓塞风险也存在相关关系，且风险高于高加索人群[5,6]。但另一方面，有研究显示4G/5G多态性单独存在时对VTE发生风险的影响较小，在其他VTE遗传危险因素存在时其影响才会变大[4]。有研究报道该变异作为VTE复发的危险因素时可能依赖凝血因子Ⅴ Leiden突变的存在[7]，而凝血因子Ⅴ Leiden突变在亚洲人群中十分罕见，因而4G/5G基因多态性对于亚洲人群VTE发生风险的影响尚需进一步明确。
MTHFR在叶酸代谢、DNA合成及同型半胱氨酸代谢途径中均发挥重要作用[8]。MTHFR基因的C677T突变使223位点的丙氨酸变为缬氨酸，使MTHFR的酶活性降低、热不稳定性增高，是导致高同型半胱氨酸血症的重要遗传学因素之一，而高同型半胱氨酸血症是肺栓塞的危险因素之一[9]。与野生型相比，C677T纯合突变者的血浆同型半胱氨酸水平显著升高，而杂合突变者则轻微升高[9]。虽然该突变导致的高同型半胱氨酸血症不一定都会引起血栓性事件[10]，但该突变已被证实与VTE发生风险的增加相关，是亚洲人群发生VTE的危险因素之一[10]。一篇容纳了24篇研究（2 339例患者/4 048例对照）的荟萃分析显示，在中国人群中该突变与VTE的发生显著相关，且亚组分析中，MTHFR的C677T突变与肺栓塞的发生也显著相关[11]。
TAFI可以稳定并抑制纤维蛋白凝块的降解，是一种重要的抗纤溶因子。血浆高TAFI水平与血栓发生风险的增加有关，而血浆TAFI水平的高低20%~52%可归因于TAFI基因的多态性[12]。目前研究主要集中于TAFI基因启动子区域的-438G/A变异以及翻译区域的505G/A和1040C/T变异。有报道显示-438 A/A TAFI基因型在肺栓塞患者和非肺栓塞患者中的频率分别为1.5%和8.1%[13]。但一篇容纳了13项研究、2 321例VTE患者和2 464例对照样本的荟萃分析显示−438G/A与VTE发生风险无显著相关[14]；但该荟萃分析结果显示，在亚洲和非亚洲人群中，505G/A变异中的等位基因G或GG基因型会增加VTE风险。但另一项荟萃分析却显示，在亚洲人群中等位基因A可使VTE的发生风险增加[15]。因而，该突变在亚洲人群中的作用尚存在争议。另一变异位点1040C/T中的CC基因型相较于TT基因型，可使血栓发生风险增加37%，且在亚洲和非亚洲人群中都呈现增加趋势[14,15]。
PCD是一种常染色体显性遗传病，致PCD的突变主要发生于蛋白C编码基因（PROC）上。现已报道至少161种与亚洲人群PCD相关的不同突变[16]，其中，PROC p.Arg189Trp和p.Lys192del可能是中国人群最常见的突变位点，二者可分别使发生血栓栓塞的风险增加5~7倍和2~3倍[17,18]。除此之外，也有许多与亚洲人群PCD有关的其他突变，如p. Arg211Trp、p. Met406Ile[19]、Arg178Trp、Asp255His[16]可能与蛋白C抗原水平和活性的降低有关；Leu-34Pro和Thr295Ile[19]可能与蛋白C活性的降低有关；PROC启动子区域2405位点的C/T多态性和2418位点的A/G多态性可能与中国人群肺栓塞的易感性有关[20]。
PSD是一种常染色体显性遗传病，可使血栓发生风险增加2.5~11.0倍[21]。突变主要位于蛋白S编码基因（PROS1）上，已报道的突变超过300种，其中大多为点突变[22]，突变具有高度异质性。如日本报道蛋白S的Tokushima突变（p.Lys196Glu）在血栓栓塞患者中的携带率较健康人群显著升高，分别为6%~9%和2%，可能是日本人群的蛋白S优势突变，可增加血栓栓塞发生风险[23]，但该突变在中国人群中却罕见[21]。另有报道在日本人群中A139V突变可导致蛋白S结合能力下降，C449F、R451Q、C475F、A525V和D599TfsTer13突变可增加蛋白S不稳定性而使其数量下降[24]；p. R355C、p. G336D、p. E67A、p. N188KfsX9和p.N188KfsX9突变与泰国儿童人群的蛋白S活性下降有关[25]；p. Asn365Lys和p. Pro410His[21]、c.74dupA[26]与中国人群的PSD相关。
成熟的AT是凝血酶和凝血因子Ⅹa的强力有效抑制物，同时也对凝血因子Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa等具有抑制作用。AT缺陷遵循常染色体显性遗传，突变主要位于ATⅢ编码基因（SERPINC1）上，现已发现超过300种突变，患者大部分都为杂合子。SERPINC1突变具有高度异质性，现尚未发现优势突变[27]。日本有报道显示其人群中R56C、A459D和P112R突变可导致AT缺乏[28]。中国VTE患者中报道了G13328A、13387-9delG等突变[29,30]。
TM是由血栓调节蛋白基因（THBD）编码的蛋白C通路上的一个重要因子。凝血酶与TM复合体的高亲和力可使凝血酶依赖的蛋白C激活增加1 000倍以上，进而抑制凝血途径。THBD的c. 151G>T（rs16984852）突变可显著降低THBD的表达水平进而导致高凝和易栓状态[31]。c.151G>T突变在中国人群中的突变率为0.98%，该突变杂合子的血栓发生风险为野生型的2.8倍（95%CI：1.88~4.29）[32]。一篇纳入了8项研究、2 519例患者和3 196例对照的荟萃分析探索了THBD的另一突变：c. 1418C>T与发生VTE的关系，研究显示在亚洲人群中c.1418C>T突变显著增加了VTE的发生风险；而在高加索人群中该突变则可能起到了一种保护作用[33]。这也提示我们该位点的突变作用存在人群差异。
现已知的遗传因素在东西方人群中存在较大差异：高加索人群中与VTE发生相关的基因多态性主要为凝血因子Ⅴ Leiden突变和凝血酶原G20210A突变，而这两种突变在亚洲人群中极为罕见；另一方面，在西方人群中罕见的PCD、PSD以及AT缺陷却为亚洲人群VTE相关的主要遗传缺陷类型[23]。
PAI-1、MTHFR、TAFI等基因多态性，虽尚缺乏大样本人群的流行病学资料，但已知在不同种族人群中的携带率或与VTE发生风险之间的关系存在差异。PAI-1基因的4G等位基因在亚洲健康人群中的携带率为49.5%~52.0%，VTE人群中为68.0%~73.3%[6,34]；而高加索人群中，大多数研究报道的携带率在两组人群中均低于亚洲人群[35,36]。MTHFR基因的C677T纯合突变率在高加索人群中为10%~14%，西班牙裔为25%，而亚洲人群尚不明确，日本报道约为11%[8]。在亚洲人群中，TAFI基因的505G/A的纯合突变率在VTE人群和健康对照人群中分别为2.9%~8.7%和5.7%~6.1%，而在欧美人群中则分别为2.4%~7.9%和2.8%~10.8%，且该突变可能在不同人群中对VTE的发生起着不同的作用[15]；1040C/T变异在亚洲人群中，VTE患者和健康对照的纯合突变率分别约为2.3%和2.6%，在欧美人群中分别约为7.2%和7.4%[15]。在欧美人群中，THBD基因的c.1418C>T纯合突变，在VTE患者和健康对照中分别约为1.8%和2.9%；而在亚洲人群中，则分别约为7.6%和3.0%，且如上述，该突变在两种人群中的作用可能不同[33]。
虽然越来越多的证据显示遗传因素在VTE的发生中起主要作用，但是仅有35%的VTE患者可检测出已知的可增加VTE风险的基因多态性[37]。这提示我们还有很多未知的位点亟待发现，并且这些位点可能并不属于凝血或纤溶通路[10]。以往的研究往往针对已知基因或相关位点进行突变探索，因而可能会遗漏通路外未知因子对VTE发生的影响。而GWASs并不仅仅针对已有假设，通过对常见单核苷酸多态性位点更为全面的筛选，可以帮助我们发现更多与VTE相关的基因多态性[10]。Heit等[38]通过GWASs发现了GP6、HIVEP1、KNG1和BAI3等并不属于凝血或纤溶通路的位点可能与VTE发生风险的增加相关。一项纳入了15项GWASs研究、10 676例VTE患者和71 752例对照的荟萃分析筛选了6 751 884个SNP位点与VTE间的可能关系，发现TSPAN15和SLC44A2这两个新的突变位点可增加VTE的发生风险，而二者并不属于传统凝血或纤溶通路且与其他心血管疾病和生物标志物无关[39]。这也为我们探索VTE的发病机制提供了新的思路。
综上所述，VTE的发生与多种遗传因素相关，除了我们熟知的PCD、PSD和AT缺陷外，其他与VTE发生相关的基因多态性需更多人群流行病学和机制的研究，以帮助我们识别可能发生VTE的高危患者，制定合理的具有针对性的治疗方案。
所有作者均声明不存在利益冲突
